Кристаллическая модификация В 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

(72) Авторы ХИММЛЕР Томас ХАЛЛЕНБАХ Вернер РАСТ Хуберт(57) 1. 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислотакристаллической модификации ,имеющая рентгено-дифрактограмму порошка со следующими значениями 2 с высокой и средней интенсивностью 2 8,91 13,23 14,26 14,40 15,34 17,88 19,70 20,78 21,86 28,13 30,20 и определенную с помощью ДТА температуру плавления 243-245 . 7434 1 2005.12.30 2. 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислотакристаллической модификациипо п. 1, отличающаяся тем, что получена путем взаимодействия 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы в среде этанола в смеси с полярным апротонным растворителем при необходимости в присутствии основания или путем нагреваниянеизвестной модификации в среде этанола, пропанола или изо-пропанола или смеси этих спиртов с полярным апротонным растворителем, выбранным из группы, включающей -метилпирролидон, диметилформамид и сульфолан, при необходимости в присутствии основания, последующего охлаждения смеси и отделенияв виде кристаллической модификации В. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая действием против патогенных бактерий, отличающаяся тем, что содержит наряду с обычными вспомогательными веществами и наполнителямимодификациипо п. 1 или 2. Настоящее изобретение относится к определенной кристаллической модификации 8 циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4 оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, более конкретно к 8-циан-1-циклопропил-7-(1,62,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоте кристаллической модификации В и фармацевтическому препарату на ее основе, обладающему действием против патогенных бактерий. 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4 оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулыбудет в дальнейшем обозначаться как . 7434 1 2005.12.30 известна из - 19 633 805 или 97/31001. Она получается путем реакции 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана в смеси из диметилформамида и ацетонитрила в присутствии основания. После смешения с водойэкстрагируется из воды дихлорметаном и путем удаления экстрагента выделяется. При этом получается порошок, который никакой однозначной кристаллической модификации не проявляет. Порошок, напротив, по большей части аморфен и может содержать смесь различных кристаллических модификаций. Если случайно получается единая кристаллическая модификация, то не ясно,как она может экстрагироваться и получаться однозначным образом. Для приготовления фармацевтических препаратов имеется, однако, условие, что для биологически активного вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, однозначно указывается, в какой кристаллической модификации оно должно применяться для производства фармацевтического препарата. Этот отчасти аморфный порошок, способ изготовления которого выше был вкратце описан, кроме того, гигроскопичен. Аморфные твердые вещества и в особенности гигроскопичные твердые вещества плохо поддаются переработке в галеновые препараты, так как они, к примеру, могут иметь низкий насыпной вес и неудовлетворительную текучесть. Кроме того, для переработки гигроскопичных веществ требуются специальные рабочая техника и устройства, чтобы получить воспроизводимые результаты, например, в отношении содержания биологически активного вещества или стабильности выпускаемых твердых препаратов. Задачей изобретения является предоставление определенной кристаллической модификации , которая вследствие своих физических свойств, в особенности свойств кристаллов, не проявляет вышеуказанных недостатков при изготовлении галеновых форм. Поставленная задача решается предлагаемой 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотой кристаллической модификации В, характеризующейся рентгено-дифрактограммой порошка с отмеченными в табл. 1 рефлексами (2 тэта) повышенной и средней интенсивности. Таблица 1 Рентгено-дифрактограмма порошкакристаллической модификации В 2 (2 тэта) 8,91 13,23 14,26 14,40 15,34 17,88 19,70 20,78 21,86 30,20 Рентгено-дифрактограмма порошкакристаллической модификации В также представлена на фиг. 1. Согласно данному изобретениюкристаллической модификации В отличается от других форм , кроме того, рядом дальнейших свойств. Эти свойства также могут 7434 1 2005.12.30 использоваться по отдельности или совместно с остальными параметрами для определения предложеннойкристаллической модификации В.кристаллической модификации В отличается тем, что имеет температуру плавления 243-245 , определенную с помощью дифференциального-термического анализа(ДТА). Характеристическая диаграмма ДТА представлена на фиг. 2.кристаллической модификации В далее отличается тем, что ее инфракрасный спектр, измеренный в , соответствует показанному на фиг. 3.кристаллической модификации В отличается тем, что может быть получена по одному из нижеуказанных способов.кристаллической модификации В получают реакцией 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы где- фтор или предпочтительно хлор и (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана формулы в случае необходимости в присутствии основания в смеси этанола с полярным апротонным разбавителем, таким как -метилпирролидон, диметилформамид или сульфолан. Или по другому способу нагреваютнеизвестной модификации с разбавителем,таким как этанол, пропанол или изопропанол или смесью этих спиртов с полярным апротонным разбавителем, таким как -метилпирролидон, диметилформамид или сульфолан,при необходимости, в присутствии основания, а затем смесь охлаждают икристаллической модификации В изолируют (отделяют).кристаллической модификации В оказалась поразительно стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или аморфную форму. Кроме того, по сравнению с аморфной,кристаллической модификации В гораздо менее склонна к поглощению воды из воздуха. По этим причинам она хорошо подходит для изготовления таблеток и других твердых препаративных форм. Благодаря своей стабильности она придает таким препаративным формам желаемую продолжительную устойчивость при хранении. Поэтому кристаллическая модификация В позволяет определенным и целенаправленным образом изготовлять стабильные твердые препаративные формы на основе .кристаллической модификации В обладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Ее широкий спектр применения соответствует спектру применения . 4 7434 1 2005.12.30 В качестве основания при получениикристаллической модификации В применяют преимущественно третичные амины, триметиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин (сильное основание), -метил-пиперидин, -этил-пиперидин, -пропил-пиперидин и -бутил-пиперидин. Наиболее предпочтительно применение триэтиламина и этилдиизопропиламина. На 1 моль соединенияберут обычно 1-2 моля основания, предпочтительно 1,1-1,5 моля. Применяют смеси этанола и -метил-пирролидона, диметилформамида и сульфолана,причем соотношение этанолполярный апротонный разбавитель составляет от 0,51 до 41,предпочтительно от 13 до 31. Реакция протекает при нормальном давлении или при повышенном давлении от 1 до 100 бар, предпочтительно 1-2 бар. Реакция протекает при температуре между 0 и 200 , предпочтительно между 20 и 150 . На 1 моль соединенияберут обычно 1-2 моля, предпочтительно 1-1,5 моля соединения .кристаллической модификации В выпадает в осадок из реакционной смеси и может быть отфильтрована. Отфильтрованное твердое вещество дополнительно может быть очищено промывкой этанолом. Исходные продукты формули , используемые для производства , известны(сравни - 19 633 805). Еслинеизвестной модификации нагревают в течение нескольких часов в одном из разбавителей, таких как этанол, пропанол, изопропанол или в смеси этих спиртов с полярным апротонным разбавителем, таким как -метил-пирролидон, диметилформамид или сульфолан, то затем при комнатной температуре отфильтровывают выпавший осадок,промывают его этанолом и затем высушивают. При этом способе получения предпочтительно используют в качестве основания триэтиламин или этилдиизопропиламин (на 1 мольпримерно 0,01-0,1 моля основания). Рентгено-дифрактограмма порошка для характеристикикристаллической модификации В была получена на трансмиссионном дифрактометре - с месточувствительным детектором (2) фирмы . Температура плавления была получена методом ДТА на приборе 820 фирмы -. При этом нагрев пробыкристаллической модификации В производился на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 10 К/мин. ИК-спектр был получен на приборе 60 фирмыс запрессовкой образца в. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. Использованные в примерах растворители и основания являются особенно предпочтительными. Сравнительный пример Смесь 3,07 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,39 г (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана, 2,24 г диазабицикло 2.2.2 октана , 29,5 мл диметилформамида и 29,5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в ротационном вакуумном испарителе при температуре бани в 60 и получаемый остаток смешивают с 10 мл воды. Получаемый раствор доводят разбавленной соляной кислотой до рН 7 и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Фильтрат трижды встряхивают с дихлорметаном, взятым по 20 мл. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат на вакуумном ротационном испарителе при температуре водяной бани в 60 . Получают 2,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета, которое характеризуется рентгено-дифрактограммой порошка, изображенной фиг. 4, в соответствии с которой оно в основном является аморфным. 7434 1 2005.12.30 Полученное согласно данному примеру твердое вещество поглощает при относительной влажности воздуха в 95(установленной путем использования имеющего осадок насыщенного раствора 24122) в пределах дня 17 вес.воды. Пример 1 К 1012 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют смесь из 3300 мл этанола, 1980 мл -метил-пирролидона и 534 г диизопропилэтиламина. Нагревают до образования флегмы и затем прикапывают 459 г(1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана. После окончания прикапывания перемешивают еще 3 часа при образовании флегмы, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество и промывают его в общей сложности 18000 мл этанола. Полученное вещество суспендируют со смесью из 4650 мл этанола и 41 г диизопропилэтиламина и нагревают реакционную смесь в течение 3 часов со стекающей флегмой. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество, затем промывают его в общей сложности 1000 мл этанола и сушат при температуре 60-70 в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса. Получают 1130 г твердого вещества бежевого цвета, которое имеет представленную на фиг. 1 рентгено-дифрактограмму порошка, представленную на фиг. 2 диаграмму ДТА, представленный на фиг. 3 ИК-спектр. Полученное согласно данному примеру твердое вещество поглощает при относительной влажности воздуха в 95(установленной путем использования имеющего осадок насыщенного раствора 24122) в пределах дня примерно 1 вес.воды. Пример 2 Смесь 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл -метил-пирролидина и 1,9 г -триэтиламина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при образовании флегмы. По охлаждении до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают в общей сложности 10 мл этанола и высушивают до постоянного веса. Получают 5,23 г твердого вещества бежевого цвета, ДТА диаграмма которого соответствует модификации В. Пример 3 Смесь 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл -метил-пирролидина и 2,12 г -этил-пиперидина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при образовании флегмы. По охлаждении до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают в общей сложности 10 мл этанола и высушивают до постоянного веса. Получают 5,1 г твердого вещества бежевого цвета, ДТА диаграмма которого соответствует модификации В. Пример 4 Смесь 9,2 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 30 мл этанола, 18 мл диметилформамида и 4,85 г диизопропилэтиламина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 4,17 г (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при образовании флегмы. По охлаждении до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают в общей сложности 20 мл этанола и высушивают до постоянного веса. Получают 11 г твердого вещества бежевого цвета, ДТА диаграмма которого соответствует модификации В. Пример 5 Смесь 9,2 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 30 мл этанола, 18 мл сульфолана и 4,85 г диизопропилэтиламина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 4,17 г (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при образовании флегмы. По охлаждении до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают в общей слож 6 7434 1 2005.12.30 ности 20 мл этанола и высушивают до постоянного веса. Получают 10,8 г твердого вещества бежевого цвета, ДТА диаграмма которого соответствует модификации В. Пример 6 0,5 г твердого вещества из сравнительного примера суспендируют в 3 мл этанола. Реакционную смесь нагревают в течение 3 часов с образованием обратной флегмы, твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Рентгено-дифрактограмма порошка соответствует модификации В. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 7