Кристаллическая модификация А 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

(72) Авторы ХИММЛЕР Томас ХАЛЛЕНБАХ Вернер РАСТ Хуберт(57) 1. 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро 4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислотакристаллической модификации А, имеющая рентгено-дифрактограмму со следующими значениями 2 с высокой и средней интенсивностью 2 6,70 8,92 12,44 13,66 15,96 17,60 21,42 21,78 28,97 7433 1 2005.12.30 и определенную с помощью ДТА температуру плавления 249-252 . 2. 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислотакристаллической модификации А по п. 1, отличающаяся тем, что получена путем растворения в воде или смеси вода-спиртнеизвестной модификации или аморфнойи осаждения при нагревании после добавления спирта. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая действием против патогенных бактерий, отличающаяся тем, что содержит наряду с обычными вспомогательными веществами и наполнителямимодификации А по п. 1 или 2. Настоящее изобретение относится к 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоте кристаллической модификации А и фармацевтической композиции на ее основе, обладающей действием против патогенных бактерий. 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулыбудет в дальнейшем обозначаться как известна из - 19 633 805 или заявки 97/31001. Она получается соответственно путем взаимодействия 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо 3-хинолинкарбоновой кислоты с (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонаном в смеси диметилформамида и ацетонитрила в присутствии основания. После смешения с водойэкстрагируется из воды дихлорметаном и путем удаления экстрагента выделяется. При этом получается порошок, который никакой однозначной кристаллической модификации не проявляет. Порошок, напротив, по большей части аморфен и может содержать смесь различных кристаллических модификаций. Если случайно образуется единая кристаллическая модификация, то не ясно, как она может экстрагироваться и получаться в определенном виде. Для приготовления фармацевтических препаратов имеется, однако, условие,что для биологически активного вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, однозначно указывается, в какой кристаллической модификации оно должно применяться для производства фармацевтического препарата. Этот отчасти аморфный порошок, способ изготовления которого был вкратце описан выше, кроме того, гигроскопичен. Аморфные твердые вещества и в особенности гигроскопичные твердые вещества плохо поддаются переработке в галеновые препараты, так как они, к примеру, могут иметь низкий насыпной вес и неудовлетворительную текучесть. Кроме того, в случае применения гигроскопичных веществ требуются специальные рабочая техника и устройства, чтобы получить воспроизводимые результаты, например, в отношении содержания биологически активного вещества или стабильности выпускаемых твердых препаратов. Задачей изобретения является предоставление определенной кристаллической модификации , которая на основе своих физических свойств, в особенности свойств кри 2 7433 1 2005.12.30 сталлов и поведения по отношению к воде, не проявляет вышеуказанных недостатков при изготовлении галеновых форм. Поставленная задача решается предлагаемой 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотой кристаллической модификации А, имеющей рентгено-дифрактограмму со следующими рефлексами (2 тэта) с повышенной и средней интенсивностью 2 (2 тета) 6,70 8,92 12,44 13,66 15,96 17,60 21,42 21,78 28,97 Характеристическая рентгено-дифрактограмма порошкакристаллической модификации А также представлена на фиг. 1. Согласно данному изобретениюкристаллической модификации А отличается от других форм , кроме того, рядом дальнейших свойств. Эти свойства могут использоваться по отдельности или совместно с остальными параметрами для характеристики предложеннойкристаллической модификации А.кристаллической модификации А отличается например тем, что имеет температуру плавления 249-252 , определенную с помощью дифференциально-термического анализа (ДТА). Характеристическая диаграмма ДТА представлена на фиг. 2.кристаллической модификации А далее отличается тем, что имеет измеренный винфракрасный спектр, показанный на фиг. 3.кристаллической модификации А далее отличается способом ее получения, заключающимся в том, чтонеизвестной модификации или аморфнуюрастворяют в воде или смеси спирта и воды при нагревании, затем добавляют спирт и после охлаждения до комнатной температуры выпавшее твердое вещество отделяют. В качестве спирта предпочтительно применяют этанол и изопропанол. Неожиданно оказалось, чтокристаллической модификации А является стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или аморфную форму. Кроме того, по сравнению с аморфным,кристаллической модификации А менее склонна к поглощению воды из воздуха. По этим причинам она хорошо подходит для изготовления таблеток и других твердых препаративных форм. Благодаря своей стабильности она придает таким препаративным формам желаемую продолжительную устойчивость при хранении. Поэтому кристаллическая модификация А позволяет определенным и целенаправленным образом изготовлять стабильные твердые препаративные формы на основе .кристаллической модификации А обладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Ее широкий спектр применения соответствует спектру применения . Рентгено-дифрактограмма для характеристикикристаллической модификации А была получена на трансмиссионном дифрактометре - с месточувствительным детектором (2) фирмы . 7433 1 2005.12.30 Температура плавления была получена методом ДТА на приборе 820 фирмы -. При этом нагрев пробыкристаллической модификации А производился на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 10 К/мин. ИК-спектр был получен вс применением прибора 60 фирмы . Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Использованные в них разбавители и основания являются особенно предпочтительными. Сравнительный пример Смесь 3,07 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,39 г (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана, 2,24 г диазабицикло 2.2.2 октана , 29,5 мл диметилформамида и 29,5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в ротационном вакуумном испарителе при температуре бани в 60 и получаемый остаток смешивают с 10 мл воды. Получаемый раствор доводят разбавленной соляной кислотой до рН 7 и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Фильтрат трижды встряхивают с дихлорметаном, взятым по 20 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат на вакуумном ротационном испарителе при температуре водяной бани в 60 . Получают 2,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета, которое имеет показанную на фиг. 4 рентгено-дифрактограмму, по которой оно в основном является аморфным. Полученное согласно данному примеру твердое вещество при относительной влажности воздуха в 95(установленной путем использования имеющего осадок насыщенного раствора 24122) поглощает в пределах дня 17 вес.воды. Пример 1 617 глюбой модификации растворяют в 6170 мл хлороформа. Добавляют 100 г сульфата натрия, перемешивают 5 минут и затем фильтруют через 50 г кизельгура, который затем промывают 100 мл хлороформа. Растворитель отгоняют в ротационном вакуумном испарителе до остаточного давления 10 мбар., причем получают стекловидный остаток. К этому остатку добавляют 740 мл воды и 740 мл этанола и подогревают до 60 до тех пор, пока все не перейдет в раствор. Этот раствор добавляют затем в 17 литров кипящего этанола. Дают кипеть еще 5 минут и затем охлаждают в течение часа до 35 . Выпавшие кристаллы отсасывают и затем примерно 16 часов при 20 и затем при 30 сушат в вакууме до постоянного веса. Получают 530 г твердого вещества, которое имеет представленную на фиг. 1 рентгено-дифрактограмму, представленную на фиг. 2 диаграмму ДТА, представленный на фиг. 3 ИК-спектр. Полученное согласно данному примеру твердое вещество при относительной влажности воздуха в 95(установленной путем использования имеющего осадок насыщенного раствора 24122) поглощает в пределах дня примерно 3 вес.воды. Пример 2 2 гнеизвестной модификации растворяют в 4 мл воды. Добавляют 4 мл изопропанола, затем реакционную смесь медленно нагревают при перемешивании, и затем добавляют 32 мл изопропанола. Полученный прозрачный раствор нагревают до температуры кипения. При этом раствор начинает мутнеть, и за короткое время выделяются кристаллы. После трехминутной флегмы нагрев прекращают, и смесь оставляют стоять без перемешивания в течение 3-4 часов. Затем отсасывают твердое вещество, промывают изопропанолом и затем сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 1,54 г твердого вещества, которое имеет рентгенодифрактограмму, идентичную с представленной на фиг. 1, ДТА диаграмму, идентичную с представленной на фиг. 2, и ИК-спектр, идентичный с представленным на фиг. 3. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5