Способ получения производных хинолина

5 в где К И К имеют указанные выше значения,с производным анилина формулы Вгде К, К и К имеют указанные выше значения,в присутствии растворителя, выбранного из нормальных или разветвленных алканов, циклоалканов и их смесей с температурой кипения в интервале 80-200 С.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют н-гептан, н-октан или их смеси.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют цис,транс-декагидронафталин.Данное изобретение относится К способу получения производных хинолина, в частности К усовершенствованному и упрощенному способу получения производных хинолин-3 карбоксамида.В патенте 1 заявлены некоторые производные Ы-арил-1,2-дигидро-4-замещеннь 1 е-1 алкил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид в качестве усилителей клеточного иммунитета. В упомянутом патенте заявлены четыре способа получения соединений. В соответствии с самым близким для данного изобретения способом соединения получают посредством реакции карбоновой кислоты или ее реактивного производного с амином или его реактивным производным в присутствии пиридина или хинолина в качестве инертного растворителя. В патенте 2 заявлен усовершенствованный способ получения одного из этих соединений - рохинимекс (Меток 1 ш 1 ех, 12-е изд., Не 8418 Ыпоппбе , 15 2616, Ы-фенил-Ы-метил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид). В упомянутом патенте нужное соединение получено благодаря реакции между Ы-метилизатоическим ангидридом и Ы-метил-Ы-ос-карбометоксиацетамидом. В патентах 3, 4, 5 заявлен способ получения производных хинолин-3-карбоксамида. Эти производные можно получить при помощи различных известных способов, например посредством реакциипроизводного сложного эфира хинолин-3-карбоновой КИСЛОТЫ с анилином в подходящем растворителе, например толуоле, хилене и т.п.В описанных примерах, где в качестве растворителя использовали толуол, выход составлял 80 .Ниже приведена известная реакцияпоказывающая, что реакция Ы-ацилирования, проведенная с производным сложного эфира хинолин-3-карбоновой кислоты, обнаруживает, что она является равновесной реакцией,где точка равновесия неожиданно находится далеко слева. Иллюстрирующий это пример получен при нагревании производного хинолин-3-карбоксамида (соединение С), например, где 125 хлор, а Кв Н, К этил и К К водород, в запаянном сосуде при 100 С с одним эквивалентом метанола в толуоле в качестве растворителя. Менее чем за 30 мин происходит почти полная трансформация в соответствующий метиловый эфир (соединение А).Химическая устойчивость полученного продукта такова, что в условиях реакции происходит деградация.Наглядный пример приведен выше. Продуктом деградации (соединение Р) является декарбоксилированная хинолин-3-карбоновая кислота (соединение Е). Соединение Е получено посредством реакции между производным хинолин-3-карбоксамида и воды. Наличие небольшого количества воды в реакционной смеси неизбежно. Небольшие количества воды всегда присутствуют в исходных материалах и в растворителе, вода может поступать в реакционную смесь во время реакции. При использовании, например, толуола получаемый продукт растворяется и вступает в реакцию с водой.В хинолин-3-карбоновой кислоте, полученной посредством реакции производного хонолин-3-карбоксамида с водой, происходит реакция декарбоксилирования, что приводит к получению декарбоксилированного продукта (соединение Р). Хинолин-3-карбоновая кислота не присутствует в неочищенном продукте в обнаруживаемом количестве. В сложном эфире хинолин-3-карбоновой кислоты (соединение А) также протекает похожая реакция с водой, но с гораздо меньшей скоростью.Задачей данного изобретения является создание усовершенствованного способа получения производных хинолин-3-карбоксамида, которые благодаря своему фармакологическому профилю, обладая высокой активностью и низким уровнем побочных действий,будут считаться имеющими ценность для лечения заболеваний, вызванных патологиче В 110894 С 12008.08.30ским воспалением и аутоиммунной реакцией, а также для лечения многих злокачественных опухолей. В частности, данное изобретение относится к значительно упрощенному способу получения производного хинолин-3-карбоксамида из анилина посредством реакции М-ацилирования, которую проводят с производным сложного эфира хинолин-3 карбоновой кислоты для повышения выхода и химической чистоты получаемого продукта. Удивительным образом было обнаружено, что соединение общей формулы 1К 5 и Кб вместе являются метилендиоксиК выбран из водород, фтор и хлор, при условии, что К выбран из фтор и хлор только тогда, когда К выбран из фтор и хлор,было получено при помощи значительно усовершенствованного и упрощенного заявленного способа, заключающегося в проведении реакции производного сложного эфира хинолин-3-карбоновой кислоты формулы А с производным анилина формулы Вв растворителе, выбранном из прямых или разветвленных алканов или циклоалканов или их смеси при точке кипения между 80-200 С.В другом предпочтительном примере растворителем является цис-, транс-декагидронафталин (ВесаНп ).Способ согласно данному изобретению особенно предпочтителен для получения 1 Т-этил-1 Т-фенил-5 -хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3 -карбоксамида с использованием н-гептана в качестве растворителя для получения 1 Т-метил-11(4 трифторметил-фенил-)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5 -метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3 карбоксамида с использованием смеси н-гептана и н-октана в качестве растворителя для получения Ы-этил-Ы-фенил-1,2-дигидро-5 -этил-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3 карбоксамида с использовщщем цис-, транс-декагидронафталина в качестве растворителя.В отнощении использования толуола, хилена и т.п. в качестве растворителей к удивлению заявителя и неожиданно было обнаружено, что выход и профиль получаемого про 4дукта можно значительно улучшить. Используя растворитель, в котором получаемый продукт не растворяется даже при температуре нагревания с обратным холодильником, а также при удалении образующегося спирта, выход продукта составляет почти 100 с очень низким уровнем примеси. Осаждение получаемого продукта еще больше повышаег скорость реакции и предотвращает деградацию, т.е. исключает реакцию получаемого продукта с водой. Растворителями, усовершенствующими способ, являются прямые и разветвленные алканы и циклоалканы или их смеси с точкой кипения между 80-200 С. Для удаления образовавшегося спирта применяют пониженное давление.Предполагается, что специалист в данной области, используя данное описание, может полностью воплотить на практике данное изобретение без дальнейшей разработки. Представленные далее примеры описывают получение различных соединений и/или вь 1 полнение различных способов согласно данному изобретению и считаются наиболее наглядными и никаким образом не ограничивающими данное описание.Получили взвесь 2-амино-6-хлорбензойной кислоты (30 г) в 1,4-диоксане (225 мл) и добавили этил хлорфлормат (75 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до 50 С и добавляли ацетил хлорид (75 мл). Смесь взбалтывали в течение 10 ч, затем осевший продукт отфильтровывали и промывали толуолом. Вь 1 сушивание в вакууме дает выход 5-хлоризатоического ангидрида (33 г, выход 97 ). 5-хлоризатоический ангидрид (30 г) растворяли в диметилацетамиде (300 мл) и охлаждали при 5 С в атмосфере азота. Частями добавляли гидрид натрия (5,8 г, 70 ), затем добавляли метил иодид (11,5 мл). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 18 ч и откачивали (40 мбар) в течение 1 ч для удаления избытка метил иодида. Добавляли гидрид натрия (5,8 г, 70 ), затем добавляли диметил малонат (20 мл) и смесь нагревали до 85 С. После 3 ч при 85 С смесь охлаждали и разбавляли холодной водой(2,4 л). Продукт осаждали путем добавления 5 М НС 1 (эквив.) до получения рН 1,5-2. Соединение, указанное в заголовке, получали фильтрацией осажденного продукта и рекристаллизацией из метанола (29 г, 70 выход).Таким же образом получают этиловый эфир из соответствующих исходных материалов. Пример 2 . 1 Т-этил-1 Т-фенил-5 -хлор- 1 ,2-дигидро-4-гидрокси- 1 -метил-2-оксо-хинолин-3 -карбоксамид. Метиловый эфир 5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты (3,02 г), Ы-этиланилин (2 эквив., 2,88 мл) и гептан (60 мл) нагревали, и летучие вещества, главным образом гептан и образовавшийся метанол (32 мл), отгоняли в течение 6 ч 35 мин. После охлаждения при комнатной температуре кристаллическую взвесь отфильтровывали, кристаллы промывали гептаном и высушивали в вакууме, получив неочищенное соединение, указанное в заголовке, (3,94 г, 98 ) в виде белых и не совсем белых кристаллов.(реакция в толуоле, не являющаяся частью изобретения).Метиловый эфир 5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиловой кислоты (3,0 г), Ы-этиланилин (2 эквив., 2,88 мл) и толуол (60 мл) нагревали, и летучие вещества, главным образом толуол и образовавшийся метанол (32 мл), отгоняли в течение 6 ч 35 мин. После охлаждения при комнатной температуре и осаждения продукта при помощи гептана (40 мл) кристаллы отфильтровывали, промывали гептаном и вь 1 су