Способ получения антрациклиновых гликозидов

государственный комитет по изовгегвниям иотгытиям а - с(31) 8709353 реакцию полученного продукта В тетратп-(46) 15.12.90. Бюп. Ш 46 А ем бенэильной группы с помощью-ката(71) Фармиталиа Карло Зрба С.р.л 7. литнческого гидрирования в прнсутстт(1 Т) вин 52 Ра/Ва 50 д при 1 атм и комнат(72) Микеле Карузо, Антонио Суарато, ной темературе втеченне 1 ч с нсФранческо Анцжелуччи и Федернко пользованием в качестве растворителя Аркамоне (1 т) - смеси этанола суксусной кислотой и (53) 5147.455.6,07(088.8) - каталитического количества Зап-ной. - . при температуре дефлегмации в прнсутт(т (54) СПОСОБ ЮПУЧЕНИЯ АНТРАЦШСШШОВЫХ ствии пдтолуолсульфокислоты, бромн- гликозидов рованием в метиленхлорнде бромом при(57) Изобретение касается-гликозидов, Г-тиронитрила втечение З чд обработ 1 д в частности получения антрацикпнновых КОИ ВОДНОЙ ТРИФТОРУБССУСНОЙ КИСЛОТОЙ глйКоэндовобладающмх лротнвоопухот ПРИ 0 С В ТЕЧЕНИЕ 1 Ч-Затем ОПУЧЗН левой активностью, что может бьггъ . 1151171 4 деМе 10 КСИдТРИФТ 0 Рацеташдо использовано в медицине. Цель изобре- да 3 МдНН ТЮДВЕРГЗЮТ реакции с И тения - создание нового более актив- ЮЮРСЕШРОМ (защищенным) Б 5 е 3 В 0 дН 0 М ного соединения указанното класса. МеТнЧенхдРиде при 510 С В РнсУТТ 5 Синтез ведут удалением 7 г 1 дрокси НИИ трифторметансульфоната серебра сУдгр-угнш в карминомициндне растворенп ПОСЛДУШЩЙ ОбРЗ-бОТКОЙ при ОС В Те он д смеси диоксид и этддода (мы, чение 3 ч 0,1 н. водным раствором с ломощью гидрогенолизз В прцсутствнн Ы 80 н- ЦЕЛЕВОЙ ПРОДУКТ ВЬЩЭЛЯЮТ В СВО 52 -Рс 1/Ва 504 при комнатной температуд БОДНОМ вгще или в виде гидрохлорида . ре В течение 3 Ч С досдддующей о 5 ра- обраБоткой метанольнм раствором НС 1. дботкой папучнного ддиметилг 7 деок НОВЫе ВЕЩЕСТВЗ Обладают актнвностьюг На сидауноницннона в безводном метнленч УР 9 Не даУнРУбИЦННа В КПВТКЗХ гдено хдориде дфт 0 рбен 3 ддсудЬфонидкддри карцином толстой кишке человека. 2 табл.Нзооретение относится к способУ получения новых гликозидов 3 НТР 3 ЦНКдИ на общей формулыЦель изобретения разработка спо-Г соба получения нового антрациклиново го гликозида обладающего преимущесте-25 вами в биологической активности, .температуре в течение 3 ч. После фильтрования растворитель удаляют в вакууме и 4-деметокси-деоксидауномицннон выделяют с почти количественым Й выкодом.ТСХ накизельггде 254(МеГд)с использованием смеси толуола И аЦег тона (921 по объему), д 0,30. П р ирм е р 2. 4 тДиметил 4-О-(д , орбеиэолсульфонил)-7 деоксидауно 5смесь промывают 0,1 н. водной соляной кислотой, а затем водой. - 0 рганическийраствор сушат над беэ водным сульфатом натрия, растворитель Ьтфилътровывают и удаляют в вакууме. Неочишенпый продукт помещают в небольшое количество толуола и кристаллизуют до получения 0,6 г чистого произ 15ЪЗТОЧНОГО раствора На ХРОМНТОГВЗФИЧЕС КОЙ КОЛОНКЕ, ИСПОЛЬЗУЯ Е КЗЧЕСТВВэлюента смесь толуола и ацетона. Вы ход 80. ТСХ наКизельгеле,Р 254(Меток) с использованием смеси то луола и ацетона (91 по объему), КЕ 0,26.бавляют 0,5 мл бензиламмна. Полученную смесь выдерживают при 40 С в тед чение 36 ч при перемешивании, затем добавляют 50 мл 1 Нъ водной солянойОрганическую фазу промывают дважды 7 водой И сушат над безводным сульфатом натрия.Растворителъ удаляют в вакууме Неочишенный продукт хроматографиЗУН В Качестве ЭЛЮИРУТОЩГО расТВОрнРе-ЛЯ СМСЬ толуола и ацетона ДО ПОЛУ чения 0,д 8 г 4 деметокси 4-бензплам-7 но 7-деоксидауномицинона. Выход Б 945 ТСХ на пластине Кизельгеля 254 (МегсК)с использованием смеси толуола иаце тона (91 по объему), ЕЕ 0,28.(м, 2 н 8 СНд). П р и м е р 4. 4-Деметокси-4-амино-7-деоксндауномнцннон. 0,45 г 4-деметокси-4-бензиламино. 7 ДЕОКСИДНУНОМНЦИНОНЗ РЗСТВОРЯЮТ В смеси д 0 мл этанола, 20 мл уксусной кислоты н 0,4 мл 37-ной водной соляной кислоты, добавляют 02 г Ре/Ва 5 О 4 10тализатор отфипьтровывают н раствориталь вътаривают в вакууме неочищен-у 5 иый продукт хроматографируют 3 МГдОгвеннм-испарением исполъзуяв качест-ой ве элюента смесь толуола н адетОна.д 0 д получения 0,2 г 4-деметокси 4-амино-7-деоксидЗУН 0 Мицннона. Выход 75 ддТСХ 2 О на пластине Кнзельгеля 25 д(МесК) использованием смеси толуола.и ацето на (91 по объему), ЕЕт 0 Т 1, Полевая масс-спектрометрия(М)О 2 г 4-деметокси-4-амино-7-деоксидауномицинона растворяют в 20 мл безводного метилендихлорида охлаждают до ОС и добавляют 0,3 мл трифтор 4 о уксусного ангидрида. Спустя 10 мн добавляют бикарбонат натрия. Органическую фазу дважды промывают водой н выделяют, сушат над безводным сульфа 35кууме до получения соединения с коли-чественным выходом. ТСХ на Киэепьгеле,г 254(мек) с использованемсмеси д толуола и ацетона (91 по объему), к 032 . 5 од . П ри м ер 6. 2 Деметокси-4-Ы-трифторацетамидодауномицинон. суспензию 0,2 г соединения примера 57 в 15 мл бензола н 0,5 мл этнлен- 55 гликоля кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч в присутствии 0,015 г п-толуолсульфокислоты исполь зуя аппарат Дина-Старка. Полученнуюсмесь охлаждают, промывают Водньш бикарбонатом натрия н водой, затем выпаривают досуха до получения 0,2 г целевого кеталя. Получениыйкеталь растворяют в 125 мл метиленднхлорида при д 0 С н обрабатьшают бромом (1,7 мл 0,6 М раствор в метилендихлорнде) в присутствии 0,25 г 2,27-азобисизооутиронитрнла. спустя 3 ч полученную смесь ох лалщаютЭКСТраГИРУЮТ ВОДНЫМ РЗСТВОром бикарбоната натрия затем дважды промывают нетилендихпоридом н растворнтельудаляют в вакууме. д Остаток растворяют в 3 мл трифторуксусной кнслоты и 0,3 мпводы при ОС и перемешивают в.течение 1 ч, затем экстрагируютметнлендихлоридом. Органнческую фазу промывают водным бикарбонатом натрия и водой. Растворитель отфнпьтровывают, сушат надбезводным сульфатом натрия и выпарива-чют в вакууме дололучения 0,1 г 4-де-А метокси-4-М-трифторацетамидодауномн цина. Выкод 483 ТСХ на пластине Ки аельгеля Е 254 (МегсК),с использованием СН 1 р 12 и ацетона (955 по объему), кг и,2 з.0,08 г 4-деметокси-4-Ы-трифторацетамндодауномицинона, полученного по примеру 6, растворяют в безводном метилендихлориде, и полученньй раствор охлаждают до 5-10 С. Одновременно и быстро добавляют раствор 0 д 024 г 1-хлор-Ы,Однтрифторацетилдаунозам на, полученного по известному способу в диэтиловом эфире, н раствор 0,150 г трифторметансульфоната серебра в метилендихпориде при интенсивном переме-шивании. . дСпустя 5 мин добавляют еще 0 п 70 р трифтсрметансупъфоната серебра испустя 5 мин реакцию гасят коллиди- . ном. . Полученную смесь фильтруют, промивают насыщенньм воднымраствором би Дкарбоната натрия и водой, сушат нконцентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагепем элюируя метипенди хлоридом до получения д-деметокси-4обрабатывают 30 мл 0,1 н. водного гидроксида натрия при ОС в течениеЗ Ч. Затем к раствору добавляют 0,1 н. водную соляную кислоту до установлення рН 4,5 и исключают агликон экстракцией метнлендихлоридом. Затем рН врдного раствора устанавливают 8,6 нг экстрагируют метилендихлорндом, сушат над безводным сульфдтом натрия, кон центрируют до небопьшогообъема нным раствором хлористого водорода доПОЛУЧЕНИЯ УКНЗНННОГО 33311113314 СОВ днненя-в виде гидрохлорида. -15 Гликозиды по изобретению являются противоолухолепымн-агентам. Активностъ представительного соединения формулы (1) 4 деметокси-даминодауно 120 рубнцина (1 а) олредеплли,сравнвая его.цитотоксичность ин внтро с цито токсичностью даунорубицнна (ВПК) В . шшетках аденокарциномы толстой нишки человека, чувствительных (Ьочо) или устойчивын.(Ьочо /ОХ) к дОкС 0 РУбНЦИВ табл 1 приведен тест на ингиби-Ы рование колонии спустя 4 ч после об- 30. Определнли также активности ин вино-(1 а) и ВПК. противрассеянной лейч кемии Гросса. 1П ри ме ча ни е. Т/СШ) щфеднее эре мн выживания обработанных Мышей/среднее время выиванияд 9 нт Р 0 ЛЬНЫхживотных ы 2 100.о т л нч а ю щ И й с я тем, что удалящт 7 гидрокснльную группу кармин номидинона формулы 11. - он. но от он он