Способ получения гидрохлорида N,N-диметил-1-[1-(4-хлор-фенил)-циклобутил]-3-метилбутиламина в виде моногидрата

по дЕлАм изовретечий и отнРытт(46) 07.12.88 Бюд. д 5 (713 Дэе Бутс Коман ЦЛС (СВ)(72) Джеймс Эдвард Джеффери И ДЕРЗК . Вайбрау (СВ) .вутилъз-ъпзтилвутшщгшна в -вИдЕ НО. НОГИДАТА. - (57) Изобретение касается аМНОВз Вчастности способе получения ГИдР 0 ХП 0де моногндъата, который может быть использован при получени фармацевти ческого препарата,Цель - получениеведут суспендированем гидрохлорида. ЫНдиметип 1-1(4 ехлорфенил)-цнклобутип 3 метилбутипамна в воде или перекристаллизацией из воды или смеСИ ВОДЫ И Чнесмешмеающегося или смешнвающегося с водой растворителя. Причем в качестве несмешвающегося с водой растворителя желательно нс пользовать толуол, ксилоп или цик логексан а в качестве смешмвающегочСпособ позволяет получать продукт, который при воздействии атмосферы в течение 5 нес не поглощает влагу. 2 з.п. ф-лы.д Изобретена относится к способу п р е Р Ы д 5 Образец (1 Г) получения терапевтнчески активного ц,ы-детд-1(дхд 0 рфЕид)цнкдо Н,пдиметил 11(д-хпорфеинл)-цик 5 ут 13 етндбутдаигндрхлорида лбУТд 3 еТдУТ 3 Мд В виде 5 который дегидратирован в вакууме при г гдРаТд 70 С в течение 7 ч растворяют в кид Цель изобретения разработка Яшей снеди воды (05 мл) И орга ба Учнд Гд 9 хдРдд он ческого растворителя (д 5 мл) Раст . диет 11(дрФд)цкдбУ вору дают охладиться до комнатной Т 3 ЕТд 57 Та 3 В виде ег 10 тенературы и затем хранят при дС гидраТа 5 вдщг дУЧТ 5 7 в течение 3 сут. Твердое веществонегигроскопнчнм рдУкт- собирают с помощью Фильтраци, про П Р И М е 9 1 ынднмеТнд 1 мывают органческим растворителем 1 т(дтилорфенл)цмклобутил 3 Ме и сушат в вакууме при комнатной тем типбУтидаидРРд (0 я 5 Г) Р 3 15 пературе в течение 18 ч, получая мостворяют в 5 мп кипящей воды. Этот ндгидрдт Ы ыдиметид 11(дхдоРраствор фильтруют В горячем состоя фенил)циклобутил-3 метилбутиламмн ни, и фильтрат охлаждают. Кристал гдрдхдорда тпд которого призелизующийся из охлажденного фнльтрач - денд нже та продукт собирают с помощью Фнльт 20 првр рдстворнтедь тпд Фс н рации и сушат в вакууме при комнат- .1 проЫшенный 195193 ной темературе получен моногнд етдрдван (Усадка при рат Ы,Ыдиметип 11-(4 хлорФенл)4 ный спирт у 160) цнклобутил 3 метилбутиламиигид-рохпорнда Ст пл.193-1955 С). 15 5 Пропан 2 ол 195-198 П р И Ме р 2. ННДНМЕТИЛ 1 (усадка при 1(дхлорфенил)циилобутилЗме . - 163) тиламигндрохлорид-(5 г) растворяют В кипящей смеси толуола (125 МЛ) 6 2 Этоксиэта- 194-198 н воды (126 мл). Раствор фильтруют 30 вол (усадка при в горячем состоянии и Фильтрат ох 166) лаждают Кристаллнзующийся из ох- П р и м е р ы 7-11, образец (1 г). ЛаЖдеНН 0 Г 0 ФИЛЬТРЗ ПРОДУКТ С 05 НРЮТ Н,М-динетил 11-(дчхлорфенил)цикло с помощью Фипьтргци И СУШЗТ В Баку Бутил 3 метилбутиламмнгидрохлорида,УМЕ ПРИ КОМНЗТНОЙ ТеМШЕР 3 ТУРЕо ПОЛУ 35 которьйтдегидратированв вакуумепри пая моногидрат йидрохлорида НШ- 7 осв течение 7 щобработан органнчес-ч диметип 1 Е 1-(44 хлорФенил)Цикп 0 бУ -ким растворитепемукаэаниы ниже тил 3-метилбутнламмна (т.пл 194 7(хмл) Затем добавляют воду (у,мп). д 196 С). - Смесь кипятят, образовавшемуся рац у 7 . 40 створу дают охладитнси до комнатной П р и м е р 3 НП-Диметип 1-1 температуры, затем хранят при 4 С(дипорфенл)-цклобутил 3 метилбу- в течение 3 ч. В примерах 10 и 11 Ц тиламнтидроклорид (10 г) растворя раствор хранят при комнатной темпера 9 ют в кипящей смеси ацетона (110 мл) туре в течение 18 ч, причем кристали воды (1,2 мл). Раствор фильтруют 45 лизапию выаывают посредством умень. в горячемусостопни и уменьшают объ шенмя объема раствора втоке воздуЬ г ем фильтрата путем-отгонки 80 мл ра ха. Твердое вещество собирают путем у- створителя. Продукт, собраний по- - фильтраци промывают оргаиическим средством фильтраци охлажденного растворителем и сушат в вакууме при концентрата, сушат в вакууме при ком-ю комнатной температурев течение 18 ч, натной-температуре, попучаямоногид получая моногидрат Ы,Ы-диметил 1-1 рат ЫЫдиметиц 11(дхлорфеннл) (4 хлорфенил)цикпобутип 3 метил 4 А циклобутил-З-метипбутиламмнггидро-. т бутиламмнегидрохлорнда т.пл. кото хлорида (т.пл. 195 С). рого приведена нижен21 . . да Пример Растворитель .х у Т.пл., СЦ - батывают 5 М хлорнстоводородной кис лотой (1 м) и смесь растворяют в мнималъном количестве кипящего2 органического растворителя, указанно да растворяют в кипящей смеси водыЮТ ОХЛЗЖДЗТЬСЯ ДО КОННЗТНОЙ темпера д - 7 туры. Твердое вещество собирают по средством фильтрации, промывают органическим растворителем И сушат в ва 1 кууме при комнатной температуре в 1 - течение 18 ч, получая моногидрат диметнл-1-1(4 хлорфенил)циклобу тип 3-метнлбутиламнн-гидрохлорида 7 т.пл. которого показана нижеБутил 3-3 метилбутиданмн-гидрохлорида нагревают со смесью толуола (30 мл) н пропан 2-опа (3 МЛ) до 90 С н дают охладиться до 72 С. Добавляют 09 мл воды, смесь охлаждают до 25 С затем помещают в баню с ледяной водой в течение 30 мн. Твердое вещее ство собирают посредством Фнльтрацми, промывают холодным толуолом и сушат путем отсасывания при комнатной темдературе,получая моногидрат П,Н диметнл 11(дхлорФенил)циклобут тип-3 метилбутиламмнтгидрохлорида.смеси дают охладиться. Твердое вещее ство собирают путем фипьтрацн, сушат прн 40 С, получая моногидрат Ы,Ычднметил 11(4 хлорфенл)циклобутип 3 нетилбутнламмнтгндрохлори да (т.пл. 193195 с). . П р н м е р 16. Образец (48,2 г) Н,Ыдиметил-1-1(днлорфенил)цкн лобутил 3-метилбутнпаммнгидрохлорн да суспендируют при перемешнванн с водой (145 мл) в течение 24 ч при 25 С. Твердое вещество собирают путем Фильтрации и сушат путемотсасывання при комнатной температуре, получая моногидрат днметил 11(дхлорфенип) цинлобутип 3 метнлбутиламмн-гидрохлорида т.пл. 1911955 С). Негигроскопичный характер ПРОДУК тов, полученным в прнведенны примет 1нительнм экспериментом. Образец Н,диметил 11(дхлорфенл)-цшклобуд тип 43 чметипбутнламин-гидронлорида дегидратируют в вакуумной печи при 60 С в течене 16 ч н хранят в эксикаторе над пентоксндом фосфора. АнаЛИ 3 ПОК 83 Зд ЧТО ЭТОТ МЗТВРИЗЛ несодержит воды. Когда этот образец под 4веррают воздействию атмосферы в те чение 1 несанали показывает, дчто содержание воды составляет приТ.пл. 193-195 С (усадка при 15 О 155 СТ.блнзительно 31. что сОотВетСТВУЕТ оо аБутилЗметипбутилаимнгидрокпорида. 5 подвергают воздействию атмосферы в течение 5 нес, то не наблюдали унынченип содержаня воды, что указывает на отсутствие.поглощеня.водв образЦОМ. и .- 2 , . . Ткимобразон-рредлагаей способ устраняет недостаток известного способа, в-соответствии с которым образуется.гигроскопчнй продукт, что является неудобны при получены Фарм 5 препарата. . 7 . Получены вооотиетстви с изобА ретением продукт при воздействии ЕТЧ 1 мосферы в течение 5 мес не поглощает,воду. И -20 Ф 9 р м у лаъ и з о 6 р е т ен н п 1.-Способ попуиени гидохпорида. п ндшдмепшч - гей-кл орфещвтдгшкпочнил)циклобутиц 3 нетнлбутилдмин гидрохлорид суспендИРУют в воде или ПЕРВКЭНСТЭЛШНЗОБЪЩЗЮТ ИЗ ВОДЫ ЛИ ВНЕ си воды и неоиешивающегося или смешивающегося с водой растворителя. 2. способ по п.-1.о т л И ч а ющ И й с я тем,-что в кчестве несмешивающегося с водой растворителя ис пользуют топуопкснлоп ип цикпогекд сан. . . л 3 Способ по п. 1, о т п и ч а ющ ий с я тем. что в качестве сме шивающегосп с водой растворителяВНИШМ Государственного иомитета СССР по делам изобретений н открыри к 113035, оспин, Ж-35, Раушская наб.д. 4/5