Способ получения Z-2-ациламино-3-монозамещенных пропеонатов

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОШААЛНСТИЧЕОНИХ РЕСПУБЛИН- госуддгстввнный номитт сося н по дамы. изоБРЕгЕний и отнгыгийи ЩЕПКИ СООНч где К, - водород л - - л-(62) 2799651/230 дг хлорангидрид кислоты общей ФОРМУЛЫ(713 Мерк энд Ко Инн (115) л .-которые избирательно ингибируют меИзобретение относитсн к способу полученя новы соединенй общей ФОРМУЛЫ 7 -Цель изобретения получение новых производным 22 ациламино 3 моновамещенныш пропеноатов являющихся инти. бнторам днпептндаэы.К суспензии 982 г(75 моль) р 3 норлейцина в 80 мл диоксана, помещенной в 500 мл автоклав, охлажденной на ледяной бане, медленно (с,перемешванием) добавляют 8 млкон центрироваНн 0 ЙН 2504. 0 хлаждаяполученную смесь на ледяной бане, добавляют 80 мл жидкого изобутилена. Смеси дают возможность нагреться доют ее под автогенны давлением примерно в течение 23 ч. После того, как основную часть изобутилена вы пускают из автоклава,слегка-мутныйраствор охлаждают на ледяной бане,а затем добавляюткохпажденной смеси 400 мл 1 н. паон и 500 мл Есдо. После встряхивания в отдельной во- . ронке происходит рааделениеслоев,.водную фракцию промываютдополнительным 10 Омл в,о . Раствор встряхивают с 150 мл 0,5 н. нот, 45 кислую водную фракцию обрабатывают г 2,5 н. Ыа 0 Н до достижениясильн 0 Щг а ЗЗТЕМ БСТРЯХИВЭДОТ с 25 О мл Е,о, раствор осушают(мвзод), отфильтровывают и концент.рируют на ротационном испарителе. После продолжительного вакуумрова-. Нин под высоким вакуумом на паровойтмаслянстьй продукт в количестве 9,04 г (652). ЯМР-спектр показывает наличие следов дпонсана. ТСХ (91 НС,-Ме 0 Н) показывает одно пятно.-норпейцина и 5,05 г (50 моль) три этиламина в 100 мл.СН,С перемешваемому на ледяной бане под осуюающей трубкой, по каплям Св течение 75 мин) добавляют растворСН,С 2. Осаждение Есдынсг происхо дит в процессе добавления реактан 15ПЛВПЕНИЯ ЛЬДЭ.СМЕСЬ нагревают ДО комнатной темературы.-Через 1 б ч смесь встряхивают 200 мл 0,5 н. НС-СН,С 2, фракцию промшшают до Цолнителънс 200 мл 0,5 н.НСЕ, затем2-200 мл.О,5 н. Ша 0 Н, И окончательно - 200 мл Н 20 СН 2 СЕ 2. Фракцию осушаютМ 35 О 4, обрабатывают активиро ванным углем и отфильтровывают черезделит. Фильтрат-концентрируют на ро тационном испарителе (окончательно под высоким вакуумом). Выод конеч(21 гексан Е ОАс) показывает однопятно- ЯМШ и ИКспектры соот- 7 ветствуют соединению заданной струк тУрЫъПОСЛЕВЫЗРеВ 8 НИЯ втечение-нескольких дней неиспользованную часть.К раствору 6,З 7 г (22,5 ммоль) 1 гтбУтилового сложного эфира Ы-(2,2-диметилциклопропанкарбонил)-ПЗнорлейцина в З 5 мдЕЕ,О, перемешваемому при комнатной температуре под атмосферой азота при отсутствии света, добавляют 2,69 мл (2,45 г,22,5 моль) тетбутилп гипохлорита.Через 15 ммн добавляют раствор метоксида натрия, полученный растворе нием 0,52 г (22,6 ммоль) натрия В 35 мл МеОНьПеремешивание продолжают при комнатной температуре под атмосферой азота, при отсутствии света. Через 16,5 ч выщавшй в осадок хлористыйнатрий отфильтровывают. Фильтрат разбавляют Екдо и посЬледовательно промвают 3-50 мл0,5 Н.НС, 50 мл насыщенного На 2 С 03рат выпаривают на ротационном испа рнтеле. Бледнее, золотисто-желтое масло (б,д 5 г) подвергают препаративной жидкостной хроматоггафии высокого давления, в результате чего отделяют и выделяют два диастереомет ра по 273 И 496 мг цТ 5 УТип 2ют при комнатной температуре подсу растворяют в 10 мл иасыениого шанс 0. Этот раствор прошшшают дот доднительяым 15 мл 0,5 н.НС, эатем.двывушИвают МБО 4, отфильтровываютр Ги выаривают в результате чего по лучаютвявлое масло 3 котороеперекристаллизовываютизтоЛУ 9 П 3 дВЫЦд. белы кристаллов составляет 0,32 г (.117).1 Т.пл.- 11-9-4122 с тех (41 тр.длуол АсОН)показываетодно пятно.ЯМтспектрподтверждает образование практнеескичистого 2 изомера (при .-Обработке аддуктаметанола тфпбу тип 2(22-диметйлциклопропаййарбокеамидо)2 метокснгексеяоата безводным НС в среде Е 20 в аналогичных успоевиях образуется тот же продукт).- Используют 1 мл системы 50 дм мопс буффера, рн 7,1 к нему добавпяют.5 г свиного почечногофермента и такое количество исспедуемого.соед динения, что его конечная концентра цня составляет 0,1 ММ. После 5 мих термостатированияпри 37 С добавляютдня его составляет 0,05 мн. Системувновь термостатнруют-при 137 С втече ние ТО мин ГидролиаГДФ определяютпо иаменению ееоптическойллотности 3во времени при 275 имдИнгирировавиефермента определяют лрисравненинс результатам контролЬногоопыта,1 про водимого лри отсутствии ингибитора, 1 и выражают.в процентах ннгибирования.т 1 Кд представляет собой величину, пока- Изыающую концентрацию ингибитора, необходимую длядостИжения-5 О 2 ингиг бнрования фермента Это расчетная велизина, получаемая влревулътате неЧописано вые,при 1 концентрацияхприг.у водящих к ингибированию ниже или вытше точки 50 ингибирования. получент ные результаты представлен втаблн аЗаказ 789/63 Тираж 379 1 , Подписное 5 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретен и открытий л 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. д.4/5