Способ получения , -дифенил-4-арил-4-окси-1-пиперидинбутанамид-N-оксидов или их стереоизомеров

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И(72) Лауренс Вале (ЫЪ) и Людвиг Пауль Кауманс (ВЕ)(54) сносов получвния ыыпМфвнил 44или их стереоизомеров, где А 1 к СН 1 СНд илиСН 1 СН(СН 3)- В, иН 1 СдС 4 алкил А фенил возможно имеющий до 2 заместителей, выбренных из гадгоида и трифторметила, которые обладаютфармакологическими свойствами. Цель разработка способа по- пучения новых соединений, обладающих указанными свойствами. Получение ведут Нпокиолением 1 О 5 О 7 ьш раство- ром Н 404 ипи 3-хлорпербеиэойной кислотой исходного соединения в реакционноинертном растворителе. 1 табл.Изобретение относится к области получения новым гетероциклических соединений - производным пиридина, в частности к способу получения сое 5 динений общей формулыА фенил, возможно имеющий до 2 заместителей, выбранным из галоида и трифторметила обладающих антидиа рейнымдействиемд , Целью изобретения является создание на основе известным методов способа получения новым соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. П р и м е р 1. Смесь из 26,5 г 4 С 4 хлорфенил)4 оксиЫ,Ындиметил17,1 г ЗОного раствора перекиси Н,О 1 водорода, 200 г метанола и 315 г метилбензола перемешвают сна 1 чала в течение 20 ч при БОС И затем в течение 96 ч при 70 СРеакционную смесь выпаривают. Остаток очищают с помощью капиллярной хроматойрафии(НОСВД жидкостная хроматография высокого давленияна силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлор 4 о метана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком С 9091 по объему).Чистые фракции собирают И элюент выпаривают. Остаток-кристаллиауют из смеси 2,2 оксибиспропана и небольшод 5 го количества метанола. Продукт ото фильтровывают и сушат в кране для сушки с метилбензолом в течение3 О мин при температуре перегонки с обратным холодильником, подают 2,0 г 50П р и М е р 2. Смесь из.215 г 44 хлор 3-(трифторметил)фенилдоксиЫ,Н-диметипч 4 ыддифеннл 1 пиперидинбутанамида 8,б г З 02 ного раствора перекиси водорода и 260 г дме тил 2 пентанонаперемешивают в тече 35ние 24 ч при 8 ОС. После охлаждения на ледяной Бане осажденны продукт отфильтровывают и сушат, получают 10 д г (462) (А)4-4 хлорЗ(три фторметил)фенипЪдоксиЫЫдифенил 1 ниперидинбутанамидН-оксид, т.пл. 1 в 53 с.П р и м е р 3.СмесьИз 20 г 4-Едхлор-3-(трифторметил)фенил 4-оксиЫ,Ы-диметилЫ,ддифенил-1 пиперидин бутанамида, 8 г 30 ного раствора перекиси водорода и 2 д 0 г 4 метил 2 н пентанона перемешивают в течение 2 дч при ВОС. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. Осажденный продукт отфильтровывают и фильтрат выпаривают.Остаток очищают с помощью капиллярной хроматографии на силикад геле, используя в качестве элюента смесь тринлорметана и метанола-(90цищ И злюент выпаривают. Остаток далее очищают путем капиллярной хрома тографни (ЖХВД) на силикагеле, иск пользуя смесь гексане, трихлормета на, метанола и гидроксида амония(455050,05 по объему) в качестве злюента. Собирают чистые фракции и элюент выпаривают. Остаток перемешвают в 22 токсибислропане Продукт отфильтровывают и высушивают, получают 1,2 г (В)4 хлор 3 Стрифтор метил)фенил 4 оксиЫЫ-диметилЫт дифенил-1 пиперидинбутанамидЫ-оксидсесквигидрат, т.пл. 152,9 С.П р И м е р 4. К перемешиваемому раствору из 133,0 г 4(4 хлорфенил) доксиЫПдиметил 1 Ы-дИфенил 1-пиперидинбутанамда в 2000 г 4 метил 2 пеитанона добавляют 57,0 г З 0 но го раствора перекиси водорода. Все вместе перемешивают в течение 20 ч при 8 ОС. После охлаждения в течение ночи осадок отфильтровывают (фильтрат 1 отставляют в сторону) и кипятят в 4 метил 2 пентаноне. Нерастворившуюся часть отфильтровывают и фильтрат вместе с фильтратом 1 выпад ривают. Остаток очищают с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (9010 по объему) В качестве элюента. Собирают вторую фрак цию и злюент выпаривают. Остаток очищают дважды сначала с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле,ИСПОЛЬЗУЯ СМЕСЬ трихлорметана, метанола и гидроксида аммония(9 О 91 по3 объему) в качестве элюента н затем с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана гексане, метанола и метанола, насыенного аммиаком (45459 1 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции И элюент выпаривают. Остаток перемешивают в 22 оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и высушивают, получают 2,3 г цис 4(4 хлорфенил)доксиЫЫдиме типом,дифенил 1 пнперидинбутанамид Ыоксид, т.пл. 146,698. - П р И м е р 5.Смесъ из 23 г.дхлорфенил)доксиПЫтдиметнлтЫЫ днфенил 1 пиперидинбутанамидад 12 г 5 Оного раствора перекиси водорода,200 г метанола и 320 г метилбензола(ЖХВД) над силикагелем используя в качестве элюента смесъ из трихпорме тала, метанола И метанола, насыщенного аммонием (909 О 1 по объему). Чисе тые фракции собирают и элюент выпарит вают. Остаток кристаллизуют из смеси2,2 оксибиспропана и небольшого ко ЛИЧВСТВЗ МЕТЭНОЛЗ. ПРОДУКТ ОТФИЛЬТРОП р и м елр 6. Вперемешиваемый раствор из 20 г 4(дхлорфенил)т 4 оксиЫП-диметилЫЫдифенил 1-пиперидинбутанамида и 26 О.г 4 метил 2 г пентанона добавляют 19 г 10-ново раствора перекиси водорода. Весь раствор перемешивают 96 ч при 8 ОС. После охлаждения в течение ночи осадок отфильтровмвают и обезвоживают Остаток очищают капиллярной хроматографией (ЖХВД)надсиликагелем используян качестве злюента смесь из трихлорметана метанола и метанола,насыщенного амонием (9 О 9 О 1). Очищенные фракции собирают и злюент выпаривают. Продукт отфильтровывают,обезвожинают И получают 1,3 частиПур И м е р 7. В охлажденный (ОЧС) и перемешанный раствор из 20 г 4(4 хлорфенил)доксиЫЫ-диметилы дифенил 1-пиперидинбутанамида и 200 гтрихлорметана добавляют смесьиэ 1 Ог Зтхлорпербенэойной кислоты и 300 г трихлорметана. Таким образом, полученную.смесь перемешивают 4 ч в ледяной ванне. Реакционную смесь перемешивают 4 ч в ледяной ванне. РеакционНУЮ СМЕСЬ последовательно промают раствором карбоната калия И водой,после чего органический слой разделяют, выпаривают, обезвоживают и получают 2,1 части (9)транстд(4 ехлор фенил)4 окси-ЫНтдиметилЫ,ад 1 пнпе ридинбутанаммд-Моксида. Точка плавления 15 ОС. . Фармакологические испытания.Испытание с кастдровммаслом на крысах. 5 самок крыс линии Итвсаг на ночь привязывают. Кождому животному внутривенно вводят испытуемое соединение.в нужной.дозе.-Через час каждому животному дают 1 Амл касторового масла перорально. Каждое животное содержат в отдельной клетке и спустя 2 ч после введения касторового масла отмечают наличие или отсутствие диареи. Величину ЭД 5 определяют как 7 такую дозу в мг/кг веса тела, при которой диарею не отмечали у 50 испыТУЕМЬПХ ЖЦВОТНЪП - .Величина ЭД 5 для предлагаемого соединения И для известного 4(дь хлорфенил)4 оксиЫЫ-диметил,ш дифенил-1 пиперидииутанамида(поперамида)-приведена в таблице. т Испытание на возникновение эффекта поджимания хвоста у крыс.5 самок крыс пинии Ытвсаг наКаждому животнеобхо 4димую дозу испытуемого соединения.помещают в клетки дляинднвидуально го содержания в неподвижном состоянии.После введения испытуемого соединения5 см нижней части хвостаупогружаютв чашку, наполненную водой диастояннойтемпературой 55 С. Через 10 с после погружения наблюдают типичную реакцию поджиманне хвоста. Величи 1лают как такую дозу испытуемого соединения, которая подавляет у 50 испытуемы животных вовникновение типичной реакции отдергивания (поджимания) хвоста в течение времени более 10 с. Упомянутые.велнчины ЭД 5 полученные для соединения наобретеетИз этих величин Эддд можно Заключить, что предшествующее соединение подавляет возникновение типичного рефлекса - поджимания хвоста, в то время как соединение (1) не показывеет-такой активностид 10Самкам крыс пинии Ийзсаг в/венио вводят испытуемое соединение в разд личным дозах. Величины Лддд определяют как такую дозу в мг/кг веса 4 тепа 15которая летальная для 502 испытуемыхживотны. Упомянутые величины ЛД 5 полученные для соединения изобрете ния И для 4-(4 хлорфенип)4 оксиЫ,Ыч диметилыы-дифенил 41 пиперидинбутен 20. амида (т.е 2 лопераммда) приведеныв таблице. Исходя из этих величин, можно заключить, что соединения пред лагаемого способа демонстрируют более л низкую токсичноств. с 95Определение границ безопасности и противодиарейиого специфического дейчГраницу безопасности для противодиарейного действия определяют как 30 соотношение величии Лддд к 3 Д 5 дв ис- касторовым маслом. Противодиарейное специфическое действие определяют как- отношение Эддо, полученное в испытании с 735 ПОДЖИЪЦЗНИЕМ ХВОСТЗ, к величине Д 5-полученной в испытании с касторовыммаслом. Эти величины также прич ведены в таблице. дКак граница безопасности для противодиарейного действия, так и специфическое противодиарейное действие 4 оо т л И ч а ю щ ий с Я производное пиперидина общей формйлыте же показатели для предшествующихг соединений.Способ получения Ы,аРдифеннл-Ц арнл 4 чокси 1 пиперидинбутананидН оксидов общей формулыАг фенил, возможноИмеющИй до 2 заместителей, выбраннык из галоида и трифторметилаподвеогают Ыокислению 1050 ны раствором Н 101 или 3 хлорбензойной кислотой в реакционноииертном раст соедииений изобретения превосходит воритеЛе. Соеди Испытание с Испытание Граница Специфид иение с касторо не эффект безопас ческое вым маслом поджима ности противо ЭД 5, мг/кг ния хвос противо диарей- Й та, диарей- ное дейиЕ/ЕЕ ного ствие Эдддидддд действия Попе с раммд 0,095- 2,83 5,92 62,3 29,8 о 21 ц 2 о 2 вэ 135 95