Способ получения метилового эфира или дигидрохлорида 4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензойной кислоты

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА ИЛИ ДИГИДРОХЛОРИДА 4-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)МЕТИЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ(71) Заявители Государственное научное учреждение Институт химии новых материалов Национальной академии наук Беларуси Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Королева Елена Вадимовна Игнатович Жанна Владимировна Гусак Клавдия Николаевна Ермолинская Анастасия Леонидовна Кадуцкий Алексей Петрович Калиниченко Елена Николаевна Фарина Александр Васильевич(73) Патентообладатели Государственное научное учреждение Институт химии новых материалов Национальной академии наук Беларуси Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(57) Способ получения метилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)метилбензойной кислоты формулы 1 или дигидрохлорида 4-(4-метилпиперазин-1-ил)метилбензойной кислоты формулы 2 3 при котором осуществляют взаимодействие метилового эфира 4-формилбензойной кислоты и 1-метилпиперазина в предварительно приготовленной смеси тетрагидробората натрия и уксусной кислоты в хлороформе при температуре 0-5 С, затем реакционную смесь обрабатывают карбонатом натрия и путем экстракции хлороформом выделяют метиловый эфир 4-(4-метилпиперазин-1-ил)метилбензойной кислоты, который при необходимости подвергают гидролизу в водном растворе соляной кислоты, полученный дигидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)метилбензойной кислоты выделяют упариванием. 17842 1 2013.12.30 Предлагаемое изобретение относится к области синтеза производных бензилпиперазина, конкретно к способу получения метилового эфира 1 или дигидрохлорида 4-(4 метилпиперазин-1-ил)метилбензойной кислоты 2, которые являются ключевыми промежуточными соединениями в синтезе действующего вещества противолейкемического лекарственного препарата иматиниб (гливек). 3 Известен способ получения 4-(4-метилпиперазин-1-ил)метилбензойной кислоты, заключающийся во взаимодействии 4-формилбензойной кислоты с 1-метилпиперазином путем каталитического восстановительного аминирования в присутствии водорода под давлением при нагревании с выходом целевого соединения с выходом 701. Недостатком данного способа является необходимость использования дорогостоящего катализатора и специального оборудования для работы под давлением. Известен способ получения 4-4-метилпиперазин-1-ил)метил)-бензойной кислоты) путем омыления 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензонитрила гидроокисью натрия в метаноле при 60-70 С, при этом исходное производное бензонитрила для этой реакции нужно получать также восстановительным аминированием 2. Известен способ получения 4-(4-метилпиперазин-1-ил)метилбензойной кислоты путем восстановительного аминирования 1-метилпиперазином 4-формил-бензойной кислоты в присутствии одного или двух эквивалентов муравьиной кислоты при 180-200 С в течение 6-8 ч при атмосферном давлении. Выход целевого продукта составляет 40-453. Недостатком данного способа получения является использование в качестве восстановителя муравьиной кислоты, которая способна в условиях реакции восстанавливать как исходный альдегид с образованием соответствующего производного бензилового спирта,так и формилировать исходный 1-метилпиперазин, что существенно снижает выход и чистоту целевого продукта. Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ на основе реакции восстановительного алкилирования 4-формил-бензойной кислоты 1-метилпиперазином с использованием тетрагидробората натрия в качестве восстановителя, описанный в патенте 4. Взаимодействие 1-метилпиперазина и 4-формилбензойной или метил 4-формилбензоата проводят в метиловом, этиловой или другом спирте или в смеси бензола и спирта в присутствии избытка уксусной кислоты при кипячении с последующим добавлением боргидрида натрия, перемешиванием и нагреванием при температуре 60-70 С. Выход конечного продукта составляет 70-80 от теоретического. Задача предлагаемого изобретения - разработать технологичный, пригодный для промышленного использования способ синтеза 4-(4-метилпиперазин-1-ил)метилбензойной кислоты (1), не использующий огнеопасных растворителей, энергонезатратный, позволяющий получать целевой продукт с высоким выходом, не нуждающийся в дополнительной очистке, при отсутствии побочных продуктов реакции. Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается путем восстановления смеси эквимолярных количеств 1-метилпиперазина (3) и метилового эфира 4-формилбензойной кислоты (4) в хлороформе при 0-5 С - триацетоксинатрийборогидридом, получаемым смешением при 0-5 С уксусной кислоты и тетрагидробората натрия непосредственно перед добавлением амина (3) и альдегида (4), последующим перемешива 2 17842 1 2013.12.30 нием полученной реакционной смеси при 20 С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривают, разбавляют водой и нейтрализуют карбонатом натрия, продукт экстрагируют хлороформом. Выделенное с выходом 99 из экстракта бесцветное масло метилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)метил бензойной кислоты (2) гидролизуют кипячением с разбавленной соляной кислотой в течение 4 ч, упаривают, остаток кипятят в бензоле с насадкой Дина-Старка до полного отделения воды, осадок отделяют фильтрованием, высушивают до постоянного веса, получая целевой продукт в виде дигидрохлорида. Предложенный способ поясняет схема реакции Отличительным признаком предлагаемого способа является использование в качестве восстановителя триацетоксиборгидрида натрияиз тетрагидробората и уксусной кислоты, что позволяет вести процесс селективно (без образования побочных продуктов реакции) при комнатной температуре и/или небольшом охлаждении, при этом упрощается процесс синтеза целевых продуктов и повышается их выход, который достигает 99 и 92 соответственно. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. К 20 г (0,53 мол) тетрагидробората натрия в 300 мл хлороформа при охлаждении льдом прибавляют за час 140 мл (2,44 мол) уксусной кислоты, поддерживая температуру не выше 5 С и не ниже 0 С. Перемешивают смесь 2 ч, затем добавляют последовательно и сразу 28,4 г (28 мл) (0,25 мол) 1-метилпиперазина и раствор 43,4 г (0,26 мол) 4-формилметилбензоата в 60 мл хлороформа, поддерживая температуру не выше 5 С и не ниже 0 С, перемешивают смесь 2 ч, реакционную смесь разбавляют водой и нейтрализуют насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой отделяют, из водного продукт дополнительно экстрагируют хлороформом, экстракты промывают водой, сушат и упаривают, получая 61,6 г метилового эфира 1-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)пиперазина (99,0 ) в виде бесцветного масла. 1-метил-4-(4-метоксикарбонилбензил)пиперазин (1) маслянистая жидкость светло-желтого цвета Спектр ЯМР 1, 3,(, м.д.) 2,30 с (3, 3-), 2,48 м (8, 2 пиперазина), 3,57 с (2, 2-), 3,92 с (3,), 7,43 и 7,99 два д (4,8,0 Гц, аром). Спектр ЯМР 13, 3, (, м. д.) 45,99,51,90, 53,06, 55,02, 62,52, 128,81, 128,87, 129,46, 143,78, 167,05. ИК-спектр (, см-1, пленка) 3400, 1735, 1280, 755. Масс-спектр, / (отн) -(2)4-3149 (100 ),248(90 ), (2)4-399 (80 ), 177 (60 ). Пример 2. К 61,6 г 1-метил-4-(4-метоксикарбонилбензил)пиперазина добавляют 60 мл воды, 120 мл концентрированной соляной кислоты, нагревают до кипения, разбавляют 120 мл кипящей воды и кипятят 3-4 ч. Затем горячий раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют фильтрат упаривают и сушат при 75-80 С в сушильном шкафу. Получают 70,6 г (92 ) дигидрохлорида 4-4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензойной кислоты, кристаллы белого цвета, т. пл. 240 С (разл.). Спектр ЯМР 1 Н, 2, , м. д. (, Гц 3,07 (ЗН, с),3 17842 1 2013.12.30 3,72 (8, шс), 4,58 (2, с), 7,65 (2, д,8,0 Гц) 8,06 (2, д,8,0 Гц). Спектр ЯМР 13,2, 6, м. д. 169,81, 132,87, 131,90, 131,69, 130,66, 59,99, 50,40, 48,56, 43,08. ИК-спектр (,см-1, таблетка ) 3430, 2890, 2400-2650, 1720, 1460, 1248. Масс-спектр, / 2235. Строение полученных соединений подтверждено совокупностью данных физикохимических и спектральных характеристик и элементным анализом. Использование предлагаемого способа получения 4-(4-метилпиперазин-1-ил)метилбензойной кислоты по сравнению с существующим способом имеет следующие преимущества 1. Предлагаемый способ синтеза является более технологичным и энергоэкономичным, поскольку не использует операций с нагреванием, не использует огнеопасные растворители. 2. Предлагаемый способ обеспечивает высокий выход целевого продукта. 3. Целевые продукты, выделяемый после обработки реакционной смеси, не требуют специальной очистки. 4. С использованием триацетоксиборгидрида натрия в качестве восстановителя не образуются побочные продукты синтеза. Источники информации 1.2003/066613, МПК 07 295/0007 241/04, 2006 2..,.,,.,. // . . - 2003. . 33. - . 20. - . 3597. 3. Игнатович Ж.В., Гусак К.Н., Чернихова Т.В., Козлов Н.Г., Королева Е.В. // Химия гетероциклических соединений. - 2007. -12. - С. 1820-1827. 4. Патент РБ 13862, МПК (2006)07 00/00, 2008. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4