Способ получения гидрохлорида гексилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА ГЕКСИЛОВОГО ЭФИРА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Тростянко Игорь Вениаминович Долгопалец Владимир Ильич Кисель Михаил Александрович Лахвич Федор Адамович(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(57) Способ получения гидрохлорида гексилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты,включающий этерификацию гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты 1-гексанолом и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что этерификацию проводят в присутствии хлористого тионила, затем реакционную смесь обрабатывают диэтиловым эфиром,выпавший осадок растворяют в хлороформе и осаждают целевой продукт диэтиловым эфиром, трет-бутилметиловым эфиром, тетрагидрофураном или ацетоном. Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения гидрохлорида гексилового эфира 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой) кислоты со структурной формулой Гидрохлорид гексилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК) применяется для фотодинамической диагностики и фотодинамической терапии злокачественных опухолей, а также для лечения кожных заболеваний неопухолевой природы 1. Кроме того,эфиры 5-АЛК могут применяться как стимуляторы роста растений 2. Известен способ получения гидрохлорида гексилового эфира 5-АЛК этерификацией гидрохлорида 5-АЛК 1-гексанолом в присутствии хлористого тионила с последующим удалением высококипящего 1-гексанола под высоким вакуумом (1 ) 3 (прототип). Недостатком прототипа является то, что он хорошо применим только для получения сложных эфиров 5-АЛК с низшими спиртами. В случае получения гидрохлорида гексило 16176 1 2012.08.30 вого эфира 5-АЛК по описанному способу сложно отделить конечный продукт от избытка высококипящего спирта. Кроме того, гидрохлорид гексилового эфира 5-АЛК, получаемый по заявленному методу, содержит не только остаточные количества 1-гексанола, но и некоторое количество гидрохлорида 5-АЛК. Задачей изобретения является разработка простого и экономичного способа получения гидрохлорида гексилового эфира 5-АЛК, свободного от примесей исходных соединений. Поставленная задача решается заявляемым способом, который включает этерификацию гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты 1-гексанолом и выделение целевого продукта. Заявляемый способ отличается от прототипа тем, что этерификацию проводят в присутствии хлористого тионила, затем реакционную смесь обрабатывают диэтиловым эфиром, выпавший осадок растворяют в хлороформе и осаждают целевой продукт диэтиловым эфиром, трет-бутилметиловым эфиром, тетрагидрофураном или ацетоном, что позволяет исключить стадию отгонки избыточного 1-гексанола при высоком вакууме. Получение гидрохлорида гексилового эфира 5-АЛК по заявляемому способу иллюстрируется следующими примерами. Пример 1 К охлажденному до 0 С свежеперегнанному 1-гексанолу (47 мл) при перемешивании прибавляют 8 мл свежеперегнанного тионилхлорида. Смесь перемешивают при охлаждении (0 С) на протяжении 15 мин. Затем одной порцией при перемешивании добавляют 7,96 г 5-АЛК. Реакционную смесь перемешивают при 75 С на протяжении 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 250 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отделяют фильтрацией и сушат в вакуум-эксикаторе. Для полной очистки от примеси 1-гексанола продукт растворяют в минимальном количестве хлороформа и осаждают 200 мл диэтилового эфира. Продукт - гидрохлорид гексилового эфира 5-АЛК в виде белых кристаллов с т. пл. 95-96 С. Выход 11,12 г (93 ). 1(500 МГц, 3)0,89 (, 3, 3), 1,30 (, 6, (2)33), 1,60 (, 2,22), 2,65 (, 2, 22), 2,91 (, 2, 2), 4,04 (, 2, 2), 4,28 (, 2,23), 8,24 (, 3, 3). Найдено,52,168,765,7014,37 11223. Вычислено,52,488,8114,085,5619,07. Пример 2 Синтез гидрохлорида гексилового эфира 5-АЛК проводится аналогично примеру 1 и отличается тем, что на стадии осаждения гидрохлорида гексилового эфира 5-АЛК из хлороформа в качестве осадителя используется трет-бутилметиловый эфир в том же количестве, что и диэтиловый эфир. Выход 11,34 г (95 ). Пример 3 Синтез гидрохлорида гексилового эфира 5-АЛК проводится аналогично примеру 1 и отличается тем, что на стадии осаждения гидрохлорида гексилового эфира 5-АЛК из хлороформа в качестве осадителя используется тетрагидрофуран в том же количестве, что и диэтиловый эфир. Выход 10,23 г (86 ). Пример 4 Синтез гидрохлорида гексилового эфира 5-АЛК проводится аналогично примеру 1 и отличается тем, что на стадии осаждения гидрохлорида гексилового эфира 5-АЛК из хлороформа в качестве осадителя используется ацетон в том же количестве, что и диэтиловый эфир. Выход 10,76 г (90 ). Использование ацетона позволяет значительно упростить и удешевить процесс, несмотря на меньший выход, поскольку ацетон является менее огнеопасным и более дешевым по сравнению с другими растворителями, заявляемыми в остальных примерах. Заявляемый способ является простым и экономичным методом получения гидрохлорида гексилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты, позволяющим исключить стадию 2 16176 1 2012.08.30 отгонки избыточного 1-гексанола при высоком вакууме и получать чистый конечный продукт без примесей исходных соединений с высоким выходом (86-95 ). Источники информации 1.//. - 2005. - . 6. - . 4. - . 235-238. 2. Спивак С.Г., Яронская Е.Б., Вершиловская И.В., Давыдов В.Ю., Тростянко И.В.,Долгопалец В.И., Аверина Н.Г., Кисель М.А. Липофильные эфиры 5-аминолевулиновой кислоты - эффективные стимуляторы роста и развития растений // Доклады НАН Беларуси. - 2007. - Т. 51. -5. - С. 95-99. 3. Пат. США 7530461 (прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 3