Ароматические гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных средств

а) разветвленный или неразветвленньтй Сд-Стп-алкил. который может быть частично или полностью галоидированб) Сз-Су-циклоалкил, который может быть частично или полностью галоидирован и,возможно. замещен одним-тремя С 1-С 3- алкилами, или тетрагидропирановую группу112 представляет собой разветвленный или неразветвленный Ст-Сд-алкил, который может быть частично или полностью галоидирована) фенил, нафтил или пиридинил, возможно замещенные одной-пятью группами, выбранными из ряда, включающего разветвленный или неразветвлснный Ст-Сь-алкитт. фенил. нафтил, фенил-СгСд-алкил, атом галогена, Ст-(Дд-алкокси, амино. моно- и ди(С.-Салкищамино, фениламино, ЫН 2 С(О), моно- и ди(Съ-Сз-алкищаминокарбонил, амино-Сгб) разветвленный или неразветвленттьтй С 1-Сд-алкил, который может быть частично или полностью галоидирован и, возможно, замещен фенильной группойХ - О или их физиологически приемлемые кислоты или соли.2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Аг представляет собой нафтил.Ь - насыщенная или ненасыщенная, разветвленная или неразветвленная Сд-Снгцепь, в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно независимо заменены на О, ЫН или 5, возможно замещенная оксогруппойК - разветвленный или неразветвленный Сд-Сд-алкил, циклопропил или Циклогексил,которые могут быть замещены С 1-С 3-алкиломН - разветвленный или неразветвленньтй СС 4 аП 1 ИЛ, фенил или пиридинил. причем Каждый необязательно замещен так, как указано в п. 1.4. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что Ь обозначает пропилокси, зтилокси или метилокси, причем каждый из этих радикалов необязательно замещен одной оксогруппой.5. Соединение по п. 4, отличающееся тем. что Ь обозначает этилокси, необязательно замощенный одной оксогруппой.6. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что Ь обозначает С 1- или Сз-алкипен, причем каждый из них необязательно замещен одной оксогруппой.7. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что Ь обозначает Сз-Сгалкинилен, который необязательно замещен одной оксогруппой.8. Соединение по л. 2, отличающееся тем, что Ь обозначает метиламиногруппу, которая Необязательно замещена одной Оксогруппой.9. Соединение но п. 1, отличающееся тем, что выбрано из ряда, включающего-5 чрет-бутил-Ъп-толил-2 Н-пиразол-3-ил-3-4-(2-(3 Фдиметокеифеиил)этокси)иафтштии-Ъищмочевину 1-5-грет-бутил-2-П-толил-2 Н-пиразол-3-ил-3-4-(2-пиридин-4-ил-этил)нафта.лии- 1 илмочевину 1-5-трет-бутил-2-п-т 0 лил-2 Н-пира 3 ол-3-ил-3-4-(3 -(морфолин-4-ил)пропин- 1 -ил)иафталин- 1 -илмочевину 1-5-трет-бутил-2-п-толил-2 Н-пиразол-3-ил-3-4-(3-(тетрагидропиран-2-ило 1 си) пропин-1-ил) нафтш 1 ин--илмочевину 1-5-(1-метилциклогекс-1-ил)д-фенил-ЗН-пиразол-З-ил-3-4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-илмочевину 1-5-трет-бутил-2-метил-2 Н-пира 3 ол-3 -ил-3 -4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталии-1 илмочевину 1 -5-трег-бутил-2-(4-хлорфенил)-2 Н-пира 3 ол-3-ил-3-4-(2-морфолии-4-илэтокси)иафталин- 1 -ил мочевину 1 -5-трст-бутил-2-(2-хлорпиридин-З-ил)-2 Н-пиразо.тл-3-ил-3-4-(2-морфолии-4-илэтокеи)нафталин-1-илмочевину 1-15-трет-бутил-2-(2-метилпиридин-5-ил)-2 Н-пира 3 ол-3 ил-3 4-(2-морфолии-4-илзгокеи)иасрталип-1-илмочевину 1-5-трет-бутил-2-(2 метоксипиридин-З-ил)-2 Нпиразоль 3 ил-34-(2-морфолин-4 илэтокси) нафталин-1 -илмочевину 1-5-тре 1-бутил-2 пиридин-З-ил)-2 Н-пиразол-3-ил-3-4-(2-морфолин-4-илгзтокси)нафталии- 1 -илмочевину и 1-5-трет-бутил-2-(2-метилпиридии-5-ил)-2 Н-пиразол-3 ил-3-4-(2-пиридин-4-илэтоксщнафталин-1-илмочевину или его физиологически приемлемые соли. 10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что выбрано из ряда, включающего 1-5-трет-бутил-2-п-толил-2 Н-пиразол-З-ил-3-4-(2-морфолин-КЪ-илэтоксщнаоэталин 1-ил 1 мочевину 1-5 трет-бутил-2-п-толил-2 Н-пиразод 1-3-ил-3-4-(2(1-оксотиоморфолин-4-ил)эт 0 ксишафгалин-1-илмочевину 1-5 трег-бутил-2(2-метиппиридин-5-илН-пира 3 ол-3-ил-3-4-(2 морфолип-г-ЬЪ-илэтоксщнафгалин- 1 -илмочевииу 1-5-третмбутил-2-(2-метоксипиридин-5-ил)-2 Н-пиразол-З-ил-3-4-(2-морфолин-4 илэтокси) нафталин-Ъ -илмочевину и -5-трет-бутил 2-метил-2 Н-пиразол-З-ил-3-4-(2-морфолин-филэтоксщнафтшчии- 1 ищмочевину. или его физиологически приемлемые соли.1 1. Соединение по п. 9. отличающееся тем, что представляет собой 1-5-грег-бутил 2-п-толил-211-пиразол-3-ил-3-4-(2-морсроллин-4-илгэтоксишафталин- 1 -илмоневину или ее физиологически приемлемые соли.12. Фармацевтическая композиция, ингибирующая продуцирование цитокинов включающая в качестве активного вещества соединение общей формулы 1 по п. 1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемые носители.13. Способ получения соединения общей формулы 1где Х. Аг АгЕ, Ь и О имеют значения, указанные в п. Ъ, включающий а) реакцию аминогетероцикла формулы Пс фенилхлорформиатом с получением карбаматного соединения общей формулы /б) реакцию карбамата формулы Ч с ариламитгом формулы 1/с получением соединения обшей формулы 1.Настоящее изобретеъше относится к новым ароматическим гегероцикдшчес ким соединениям. формулы (1)в которой Ад, Ашд, Х, 1 и (2 имеют значения, указанные ниже, которые ингибируют продуцирование цигокинов, участвующих в воспалительных процессах, и в связи с этим могут быть использованы для лечения заболеваний иБОСПЗЛЕНИЯ. НЗСТОЯЩЕЕ ИЗОрСТБНИЕ ОТНОСИТСЯ также К способам ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЭТИХ СОСДИНСНИЙ И К фармацевтическим КОМПОЗИЦИЯМ, содержащим ЭТИФактор некроза опухоли (ТМР) и интерлейкин 1 (П 1) являются важными биологическими веществами, в совокупности относящимися к провоспалительным Цитокинам. Совместно с другими соответствующими веществами они опосредуют воспалительную реакцию, связанную с иммунологическим распознаванием агентов инфекции. воспалительная реакция играет важную роль в ограничении и контроле патогенных инфекций.Повышенный уровень провоспалительньтх цитокинов также связывают с рядом аутоиммунных заболеваний, таких, как токсический шок, ревматоидный артрит, остеоартрит, диабет и воспалительное заболевание кишечника (Шпагепо,С.А. и др 1984, Нет.1 п 1 ест.1)1 еа 5 е 651). При этих заболеваниях обостряются хронические воспаления или возникают множественные патологические состояния. Например, ревматоидные синовиальные ткани поражаются воспалительными клетками, что приводит к ДеСТРУКЦИи хрящей и кости (КОСЕ,А.Е. и др., 1995, Пнчгезъмеа. 43 28-38). Важным и приемлемым терапевтигческим приемом с вмешательством в ход такихзаболеваний посредством потенциального лекарства является снижение уровня провоспалительньтх цитокштов, таких, как ТЫР (а также относящаяся к нему свободная форма,называемая ТЫРц, секретируемая клетками) и ПгЦЗ. В клинических испытаниях в последнее время опробывают ряд анти-цитокиновых т терапевтических средств. Их эффективность подтверждена с помощью моноклональных антител против ТЫРи в ряде аутоиммунных заболеваний.(Неатп, Р., СВР 571 Ан Епяшеетео Нишап 1304 Апй-ТЫРа Аппооау ВС Меетйпд оп Сутокше Аптавошзтз, Рийаоерпйа, РА, АргП 24-5, 1997). Эти работы включают лечение ревматоидного артрита, болезни Крона и неспецифического язвенного колита (Катал, Е.С.С., и др. 1997, 131111511 1. КЬепт. 35 334-342 и Зтаск, Ш.А., и др., 1997, Ьапсет 349 521-524). Полагают, что моноклонагтьньтеантитела связываются как с растворимым ТЫРа, так и мембранно связанным ТЫР.