Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых герпесными вирусами

07 7/06, 7/18, 61 31/12 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ГЕРПЕСНЫМИ ВИРУСАМИ(72) Авторы Клаус ВиртИрвин ВинклерФред ЛембекГерхард БрейпольШтефан ХенкеЙохен Кнолле(57) Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых герпесными вирусами, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и активное вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит антагонист брадикинина -аргиниларгинилпропил-(2,4)-оксипропилглицил 3-(2-тиенил)аланилсерил(1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолил)карбонил-(2,3,7)-(гексагидро-2-индолинил)карбониларгинин в виде -ацетата в эффективном количестве.(56)0370453 2, 1990.1083560 , 1986.1518340 1, 1989. Изобретение относится к области профилактики или лечения вирусных заболеваний, в частности к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний,вызываемых герпесными вирусами. Брадикинин и сродственные пептиды являются высокоактивными вазоактивными аутогенными веществами, вызывающими воспаления и боли. Известно применение антагонистов брадикинина в качестве средства для борьбы с состояниями, вызываемыми или же непосредственно или косвенно поддерживаемыми брадикинином (см. заявку ЕР 0370453). Неожиданно было найдено, что антагонисты брадикинина являются пригодными средствами для лечения вирусных заболеваний. Поэтому объектом изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусных заболеваний, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и антагонист брадикинина или его физиологически переносимую соль в эффективном количестве. Антагонистом брадикинина является -аргиниларгинилпропил-(2,4)оксипропилглицил 3-(2-тиенил)аланилсерил(1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолил)карбонил-(2,3 а,7 а)-(гексагидро-2-индолинил)карбониларгинин в виде -аце 5544 1 тата, имеющем название Икантибант-ацетат. Ниже он обозначается как НОЕ 140. Данное соединение описано в опубликованной европейской заявке 370 453. Особенно сильное действие на вирусы (например, при поражениях кожи) и их распространение может достигаться за счет того, что предлагаемая фармацевтическая композиция содержит еще дополнительное антивирусное средство, например торговые продукты Ацикловир, Вал-Ацикловир, Пенцикловир, БФА-Урацил, Ви-дарабин, Йоддезоксиуридин,Броравир, Цидовудин, Диданозин, Дидеоксицитидин и Ламивудин, в частности Ацикловир. Упомянутые торговые продукты можно получать известными способами (см. , 11-ое издание, Н.И. Равей, Нью Джерси 1989,45 (4), стр. 488 и сл., 45 (5), стр. 637 и сл, 1993). Соотношение антагониста брадикинина к дополнительному антивирусному средству может колебаться в широких пределах. Соотношение предпочтительно составляет 1100-1001. Согласно изобретению можно лечить различные вирусные заболевания. Данное изобретение особенно пригодно для борьбы с герпесными вирусами (например, -1, 2, -3) и при рецидиве вирусов. Предлагаемую фармацевтическую композицию можно применять энтерально и парентерально, как, например, подкожно, внутримышечно или внутривенно, подъязычно, путем аппликации на кожу, через нос, ректально, внутривлагалищно, внутрибуккально или путем ингаляции. Доза активного вещества зависит от индивидуума или вида теплокровных,веса тела, возраста и от формы аппликации. Предлагаемую фармацевтическую композицию готовят известными способами растворения, смешивания, гранулирования или дражирования. Для орального введения или аппликации на слизистые оболочки активные соединения смешивают с обычными носителями (под понятием носители следует понимать все обычные в фармацевтических препаратах добавки) и обычными методами переводят в обычные препараты, такие как, например, таблетки, драже, водные, спиртовые или маслянистые суспензии или водные, спиртовые или маслянистые растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, окись магния, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу, стеарилфумарат магния или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом препарат может представлять собой как сухой,так и влажный гранулят. В качестве маслянистых носителей или растворителей применяют, например, растительные или животные масла, как, например, подсолнечное масло и рыбный жир. Препарат для топического применения может иметься в качестве водного или маслянистого раствора, лосьона, эмульсии, желе, мази или жирной мази, или, если возможно, в качестве распыляемого раствора, причем адгезию можно улучшать путем добавления полимера. Для внутриносового применения активные соединения смешивают со стандартными носителями и обычными методами переводят в пригодные препараты, такие как, например, водные, спиртовые или маслянистые суспензии, или водные, спиртовые или маслянистые растворы. К водным внутриносовым препаратам можно добавлять вещества для образования хелатных комплексов, этилендиамин--тетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или их соли. Аппликацию носовых растворов можно осуществлять при помощи дозировочного распылителя или каплями, содержащими повышающее вязкость средство. Возможны и носовые гели или кремы. Для ингаляции можно использовать распылители или емкости, включающие инертные рабочие газы. Для внутривенной, подкожной, накожной или внутрикожной аппликации активные соединения или их физиологически переносимые соли, в случае необходимости вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами, например, для изотониза 2 5544 1 ции или установления рН, а также с растворителями, эмульгаторами или другими вспомогательными веществами, переводят в растворы, суспензии или эмульсии. Ввиду короткого времени полураспада некоторых из вышеупомянутых активных веществ в жидкости тела является целесообразным применение инъецируемых препаратов продленного действия. Пригодными препаратами продленного действия являются, например, маслянистые кристаллические суспензии, микрокапсулы, имплантаты. Последние могут состоять из переносимых тканью полимеров, в частности биологически разлагаемых полимеров, таких как, например, сополимер полимолочной и полигликолевой кислот,или человеческого альбумина. Особое значение предлагаемой композиции имеет топическое введение. Эффективная доза составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг в сутки, предпочтительно по меньшей мере 0,01 мг/кг в сутки, в частности 0,1 мг/кг в сутки и не больше 3 мг/кг в сутки, предпочтительно не больше 1 мг/кг в сутки, в пересчете на взрослого человека весом 75 кг. Дополнительное антивирусное средство в случае необходимости можно использовать в известных для него дозах. Нижеследующий пример иллюстрирует изобретение. Пример. Исследование действия НОЕ 140 на вызываемые герпесным вирусом -1 поражения кожи у безволосых мышей. Проведение опыта Для исследования антивирусного действия у иммунокомпетентных безволосых мышей на спине соскабливают участок кожи при помощи стекловолокнистого штифта и путем втирания инфицируют суспензией вируса -1 (клинический продукт, выделенный из роговицы) при разбавлении 1/100. Инфицированные животные подразделяют на группы и держат их отдельно в макролоновых клетках. Для топического лечения препарат врабатывают в нижеуказанной концентрации в нейтральный крем, представляющий собой эмульсию типа масла в воде. Лечение осуществляют путем втирания в инфицированный участок около 50 мг крема два раза в сутки в течение 4-14 дней после инфицирования. При системном лечении препарат растворяют в 0,9 хлорида натрия и вводят подкожно два раза в день в течение 4-14 дней после инфекции. В качестве критериев для оценки антивирусного действия учитывают степень вызванного вирусом поражения кожи, число оставшихся в живых животных и среднюю длительность переживания умерших животных. Условия опыта и его результаты сведены в таблице. Таблица 1 Исследование действия НОЕ 140 на вызываемые вирусом -1 поражения кожи у безволосых мышей. Лечение осуществляют 2 раза в сутки в течение 10 дней,начиная с 4-го дня после инфицирования соскобленной кожи спины. Число животных, оставДоза активного вещеСредняя длительность Животные с обрашихся в живых/число жиства переживания (дни) зовавшейся зоной вотных в группе 1 , топически 3/5 9,01,4 1 5 , топически 2/5 9,02,0 2 1 мг/кг, подкожно 3/5 8,00 1 5 мг/кг, подкожно 2/5 8,00 0 контроль 1/6 9,31,5 5 5544 1 Образование тяжелых поражений кожи (образование зоны) на обработанных антивирусным средством подопытных животных значительно (р 0,001 2-опыт) меньше, чем на необработанных контрольных животных, в то время как действие на показатель переживания имеет малое значение (незначительно 2-опыт). Данные опыты показывают, что как парентеральная (подкожная), так и топическая обработка НОЕ 140 обеспечивает значительное уменьшение симптомов кожной инфекции простым герпесом -1. Опыт на четырех полях Обработка Контроль Сумма Вероятность превышения (Р ) Распределение по опыту 2,двусторонний опыт односторонний опыт Результаты положительные отрицательные 16 4 1 5 17 9 5 1 3,84 1,92 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4