Новые антагонисты ЛГ-РФ-рецепторов с повышенной эффективностью

где р - 1 - 4, 115 - водород или С 1-С 6-алкил, К - фенил, незамещенный или замещенный амидино, или К 4 - группа общей формулы Ш4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что представляет собой соль с эмбоновой кислотой.5. Способ получения соединения по п. 1, включающий следующие стадииа) присоединение подходящих защитных групп по ос-аминогруппе и карбоксильной группе В-лизина или Вюрнитина, Ь) конденсация содержащих защитные группы производных В-лизина или В-орнитина с карбоновой кислотой общей формулы УПгде К 4 имеет указанные в п. 1 значения, с) отщепление защитной группы по (пс-карбоксильной группе соединения, полученного на стадии Ь), д) связывание В-аланина с защищенной аминогруппой с твердым носителем в форме соли, е) отщепление защитной группы по аминогруппе аланина, 1) конденсация аланина на твердом носителе с пролином, содержащим защитную группу на атоме азота, 3) отщепление защитной группы от атома азота остатка пролина, 11) повторение стадий 1) и д) с аминокислотами 1-8 общей формулы У, в последовательности 8-1, причем в положении 6 присоединяют производное В-лизина или Ворнитина, полученные на стадии с), 1) отщепление соединения, полученного на стадии 11), от твердого носителя и, при необходимости, очистка, предпочтительно методом ВЭЖХ,) при необходимости, получение фармацевтически приемлемых солей соединения,полученного на стадии 1), предпочтительно с эмбоновой кислотой. С6. Способ получения соединения по п. 1, включающий следующие стадииа) связывание с носителем для твердофазного синтеза В-аланина с защищенной аминогруппой, Ь) отщепление защитной группы по аминогруппе аланина, С) КОНДЕЗНСЕЪЦИЯ СВЯЗЗННОГО С НОСИТСЛСМ аланина С ПРОЛИНОМ, СОДЕрЖЗЩИМ защитнуюгруппу на атоме азота,а) отщепление защитной группы от атома азота остатка пролина,е) повторение стадий с) и с) с аминокислотами 1-8 общей формулы У, в последовательности 8-1, 1) отщепление соединения, полученного на стадии е), от твердого носителя, 3) конденсация полученного соединения с карбоновой кислотой общей формулы ЧП к 4-соон , (уп)где 124 имеет указанные в п. 1 значения, Ь) при необходимости, получение фармацевтически приемлемых солей соединения,полученного на стадии д), предпочтительно с эмбоновой кислотой.7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве карбоновой кислоты общей формулы УП используют М-(4-амидинофенил)амино-4-оксомасляную кислоту.8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве карбоновой кислоты общей формулы ЧП используют имидазолидин-2-он-4-карбоновую кислоту.9. Способ по любому из пп. 6-8, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли получают соль эмбоновой кислоты.10. Способ получения соединения по п. 1, включающий следующие стадииа) связывание с носителем для твердофазного синтеза В-аланина с защищенной аминогруппой, Ь) отщепление защитной группы по аминогруппе аланина, с) конденсация связанного с носителем аланина с пролином, содержащим защитную группу на атоме азота,(1) отщепление защитной группы от атома азота остатка пролина, е) повторение стадий с) и (1) с аминокислотами 6-8 общей формулы У, в последовательности 8-6, т) отщепление зацштной группы по з-аминогруппе В-лизина или В-орнитина в положении 6 и конденсация полученного соединения с карбоновой кислотой общей формулы Х/Пк 4-соон (х/п) где К 4 имеет указанные в п. 1 значения, 3) отщепление защитной группы по оъ-аминогруппе В-лизина или В-орнитина, Ь) повторение стадий с) и 01) с аминокислотами 1-5 общей формулы У, в последовательности 5-1,1) отщепление соединения, полученного на стадии 11), от твердого носителя и очистка,предпочтительно методом ВЭЖХ, 3) при необходимости, получениефармацевтически приемлемых солей соединения,полученного на стадии 1), предпочтительно с эмбоновой кислотой.11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в качестве карбоновой кислоты общей формулы ЧП используют Ы-(4-амидинофенил)амино-4-оксомасляную кислоту.12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в качестве карбоновой кислоты общей формулы ЧП используют имидазолидин-2-он-4-карбоновую кислоту.13. Способ по любому из пп. 10-12, отличающийся тем, что в качестве фармацевтиЧески приемлемой соли получают соль эмбоновой кислоты.14. Фармацевтическая композиция для лечения гормонзависимьтх опухолей, в частности карциномы простаты и рака молочной железы, а также немалигнизирующих опухолей, лечение которых требует супрессии ЛГ-РФ-рецептора, включающая терапевтически активное вещество, носитель И вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-4.Изобретение относится к новым антагонистам ЛГ-РФ-рецепторов, прежде всего к пептидомиметикам и пептидам с модифицированной боковой цепью и их солям с фармакологически допустимыми кислотами, а также к способам синтеза ЛГ-РФ-антагонистов и их солей. Согласно изобретению пептиды являются аналогами релизинг-фактора пютеинизирующего гормона (ЛГ-РФ), итебпйзйп 9 погтопе гееазйп 9 погтопе (.Н-КН, который имеет следующую структуруИсследования потенциальных, селективных антагонистов ЛГ-РФдекапептидов М.Кагеп ила дЕКп/йег, Епоосгйпе Неуйеи/з 7, 44-66 (1986) проводятся уже более 20 лет. Повышенный интерес к таким антагонистам связан с потребностью в этих препаратах в ряде областей медицины эндокринологии, гинекологии, контрацепции и онкологии. Было синтезировано большое количество соединений потенциальных ЛГ-РФ-антагонистов. Самый большой интерес среди синтезированных до настоящего времени соединенийПервая серия потенциальных антагонистов была получена путем введения остатков ароматических аминокислот в положение 1, 2, 3 и 6 или 2, 3 и 6. Общепринятым способом описания таких модифицированных аналогов является следующий 1 прежде всего указывают аминокислотный остаток,которым заменяют имеющийся остаток в ЛГ-РФ, причем цифрами в надстрочном индексе указывают номер позиции аминокислотного остатка, в которой произошла замена. Далее в тексте для аналогов, в структуре которых были введены замены, будет использоваться сокращение ДН-КН (ЛГ-РФ).Ас-В-РЬе(4-С)2, о-тгрз-в ьн-вн (В.Н.Соуета., т егоза, Е. апа Мейеппогег, 1. (Еаз) Рертюез Ргосееойп 9 з от Еле от Атегйсап Рертйо Зутроэйит,8775-779, Рйегсе СНет.Со., КосКуЕНе . (1979) чПозднее с целью повышения растворимости антагонистов в воде были введены остатки основных аминокислот, например, В-Аг 9 в положение 6. Например, Ас-В-РНе(4-С)12, О-Тгрз, В-Аг 96, о-Апаю ьн-вн (оке-золе)(В.Н.Соу, ет. а., Епоосгбпоо 9 у 100, 1445, 1982) и Ас-В-Ма(2), 0-Рле(4-Р)2, ОТгрз, В-Аг 96 ЬН-НН (ОКР 18260) (ДЕНЬ/Бег ег. а йп /Ескегу В.Н. Меетог, .1 г 11.,Натег, Е.5.Е (Еоз). ЬНКН апо Не Апао 9 з, 511-22 МТР Ргезэ, Ьапсаэтег, ЦК 1984).Такие аналоги характеризуются не только ожидаемой повышенной