Производное N1-(1,2-цис-2-галогеноциклопропил)-замещенной пиридонкарбоновой кислоты

8. Соединение по п. 7, представляющее собой отдельный стереоизомер или его соль.10. Соединение по п. 9, где указанное соединение представляет собой отдельный стерео изомер, ИЛИ СГО СОЛЬ.Настоящее изобретение касается антимикробного соединения, полезного в качестве лекарственного средства для человека и животных, лекарства для рыб, сельскохозяйственного химикалия и антисептиков.Производные хинолона, которые являются синтетическими противомикробными средствами, имеющие скелет конденсированной пиридонкарбоновой кислоты, известны как потенциальные противомикробные соединения при замещении их 1-положения циклопропиловой группой.Далее известно, что производные 1-циклопропилхинолина, имеющие введенный во 2-положение циклопропиловой группы атом фтора в цис-конфигурации с частью молекулы пиридонкарбоновой кислоты, также проявляют противомикробную активность, как описано в заявке на патент Япоъши А-62-12760 (термин 1 Р-А), использованный в описании, означает не прошедшая экспертизу опубликованная заявка на патент Японии). Полагают, что они обладают не только высокой противомикробной активностью, но И повьпценной безопасностью.Производные хинолона, имеющие цис-галоидоциклопропиловую группу, включая и цисфторцикпопропиловую группу, в 1-положении, как утверждалось вьпце, обладают отличными свойствами, касающимися противомикробной активности и надела-гости. В этих соединениях с заместителем в 7-положении части молекул пиридонкарбоновой кислоты, не проявляющих изомеризма само галоидоциклопропановое кольцо образует два энантиомера, восходящих к стерическому родству между составляющей пиридонкарбоновую кислоту и атомом галогена по отношению к циклопропановому КОЛЬЦУ, Как показано нижев которых К, 112, А, Х и Х будут определены ниже. Эти производные хинолона находят применение в качестве лекарственных средств постольку, поскольку они являются рацематами. С другой стороны, если имеет место изомеризм заместителя в 7-положении части молекулы пиридинокарбоновой кислоты, то такие производные хинолона имеют четыре вида стереоизомеров, включающие диастереомеры и энантиомеры. При получении смеси диастереомеров имеются трудности в определении полезных соединений и применении в качестве лекарственных средств. В свете изложенной выше ситуации изобретатели предприняли широкие исследования с целью получения отдельного изомера производных 1-(1,2-цис-2-фторциклопропил) замещенного хинолона, содержащих диастереомеры и добились успеха в получении каждого энантиомера цис-2-фтор-циклопропиламина в виде чистого изомера. В результате дальнейших исследований им также удалось синтезировать каждый из изомеров-энантиомеров производного хинолона, которые определяются только пространственной конфигурацией фторциклопропанового кольца, используя упомянутый выше амин как исходное соединение.Успех в получении изомера 2-фторциклопропиламина, полезного в качестве промежуточного соединения сделал возможным синтез оптически активного производного хинолона, содержащего отдельный единственный диастереомер, путем взаимодействия с отдельным изомером амина для введения циклической аминогруппы в 7-положении. Каждый из этих диастереомеров проявлял более сильную антимикробную активность в сравнении с соответствующими производными хинолона замещенными простой циклопропиловой группой, и в дополнение к этому имел высокую безопасность с заметно улучшенной избирательной токсичностью. Настоящее изобретение создано на базе этих находок. Это изобретение касается производного М 1-(12-цис-2-галоидоциклопропил) замещенной пиридонкарбоновой кислоты, представлен ного формулой (1) х соон(1) 1 х в которой 111 обозначает аминогруппу или атом водорода, 112 представляет пирролидинил, который может иметь более одного заместителя, выбранного из труппы, включающей С 15 алкил,аминогруппу, аминозамещенный алкил СМ азаспиро/2,4/ гептанил, которьпй может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и гидроксильную труппу азаспиро/3,4/октанил, который может иметь в качестве заместителя амино группу или пиперазинил А обозначает С-Х 3 или атом азота Х 1 и Х 2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый обозначает атом галогена и Х 3 обозначает атом галогена, атом водорода, алкильную труппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкокси группу, имеющую от 1 до б атомов углерода, при условии, что случай, при котором 111 обозначает атом водорода, а К 1 является пиперазином или 4-ашашзамещенным пиперазиновым остатком, исключается или его хлористоводородная соль. ф Конкретные соединения формулы 1 представляют собой 7-3--амино-1-пирролидинил 6-фтор-1-(12-цис-2-фторЦиклопропил)-4-оксо-1,4-дигид рохинолин-3-карбоновую кислоту 7-3--амино-1-пирролидинил-8-хлор-6-фгтор-1-(12-Цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4 дигидрохинолин-З-карбоновую кислоту 7-7-амино-5 азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4 оксо- 1 ,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту 5 амино-7-3--амино 1-пирролидШчил-68-дифтор- 1-(12-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо- 1 4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту 7-4-(5)-амино-2-(8)-метил 1-пирролидинШт-6 фтор-1-(1 Ъцис-фторциклопропил)-4-оксо 1 ,4 дигидро- 1 ,8-нафтиридин- 3-карбоновую кислоту 7-З-(К)-1--аминоэтил-1-пирролидинил-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2 фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту7-4-(5)-амино 33--метил 1-пирролидинил-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4 оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, 7-7-амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8 хлор-б-фтор- 1-(12-цис-2-фторцшатопропил)-4-оксо 1,4-дигидрохинолин-З-карбоновую кислоту или соль этих соединений.Производные пиридонкарбоновой кислоты, согласно настоящему изобретению, включают соответствующие свободные кислоты, кислотно-ацдитивные соли включают соли неорганической кислоты, т.е. гидрохлориды, сульфаты, нитраты, гидробромиды, ггщроиодиды и фосфаты,и соли органических кислот, т.е. ацетаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, цитраты, малеаты, фумараты и лактаты.Соли при карбоксильной группе могут быть органическими или неорганическими и включают соли щелочных металлов, т.е. соли лития, соли натрия и соли калия соли Щелочноземельных металлов, т.е. соли магния, и соли кальция соли аммония, Ы-метилглюкаматьт и соли трио-(оксиметил)-аминометана.Некогюрые из этих свободных кислот и солей существуют в гидратной форме, Этерификация части молекулы карбоновой кислоты производных пиридонкарбоновой кислоты формулы (1) дает соединения, полезные в качестве промежуточных соединений для синтеза или пролекарства. Например, сложные алкиловые эфиры, сложные бензиловые эфиры,сложные алкоксикарбонильные эфиры и фениловые эфиры полезны как промежуточные соединения для синтеза. Сложные эфиры, которые легко отщепляются в организме с образованием свободных карбоновых кислот полезны в качестве пролекарств. Примерами таких сложных эфиров являются ацеюксиметиловьхе эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, этоксикарбонилоксиэфиры, холиновые эфиры, диметиламиноэтиловьпе эфиры, З-индалиловые эфиры,фталидиниловые эфиры З-инданиловые эфиры, фталидиниловые эфиры и оксоалиловые эфиры (т.е. 5-замещенные-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметиловые сложные эфиры И 3-ацетокси-2 оксобутиловые сложные эфиры).Способ синтезироваъшя производных пиридонкарбоновой кислоты формулы (1) представлен ниже на примере получеъшя соединения, в котором А С-Н, К 1 Н Х Х 2 Р и К 3 эт (этильная группа, в дальнейшем то же)г соов г соон кислота или / щелочь Агде К 4 имеет такие же значения, что и 18 или является циклической аминогруппой, имеющей такое же строение, что и 112, но защищенной.Оптически активный этиловый эфир 1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-6,7-дифтор-1,4 дигидро-4-оксохино 1 шн-3-карбоновой кислоты (соединение ба или 6 Ь) гидролизуют в кислых или щелочных условиях с получением производного свободной карбоновой кислоты формулы 7 а илш 7 Ь. Свободная кислота (7 а) или (7 Ь) взаимодействует с циклическим амином К 4-Н с получением желаемого соединения (111 а) или (11113). Если необходимо, то защитную группу удаляют из полученного соединения при подходяцшх условиях, выбранных в зависимости от защитной труппы, и получают соединение (Ша) или (П/Ь).Реакция замещения циклическим амином может быть проведена в растворителе (т.е. диметилсульфоксид, пиридин, ацетонитрил, З-метоксибуганол) при температуре от комнатной температуры до 150 С, предпочтительно от 40 до 120 С в течение времени от 0,5 до 5 ч, обычно огт 0,5 до 2 ч.По выбору соединение (ба) или (6 Ь) подвергают взаимодействию с циклическим амином при тех же условиях, что и перечисленные выше, и полученное соединение (11 а) или (ПЬ) гидролизуют затем в кислотных или щелочных условиях и, если необходимо, удаляют защитную грутшу, чтобы получить желаемое соединение (111 а) или (111 Ь), или (Ша), или (1 Ь).Оптически активный цис-фторциклопропиламин можно синтезировать следующим образом. 2-фторциклопропанкарбоновую кислоту подвергают реакции с (К)--ос-метил-бензиламином с получением Ы-Л-(К)-фенилэтил/-12-цис 2-фторциклопропанкарбоксамида. Реакция может быть проведена в тетрагидрофуране в присутствии ЦЫ-карбонилдиимидазола. Реакция может быть также осуществлена в соответствии с процессом использования смешанного ангидрида кислоты, при котором карбоновую кислоту растворяют в апротонном растворителе и подвергают взаимодействию со сложным эфиром галоидомуравьиной кислоты в присутствии основания при низких температурах и затем взаимодействию с бензиламином для получения карбоксамида. Полученный карбоксамид может быть разделен на каждый энантиомер методом хроматографии.Апротонный растворитель, используемый в процессе получения смешанного ангидрида кислоты, особенно не ограничен и включает простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан галотенизированньте углеводороды, т.е. дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и 1,1,22-тетрахлорэтан ароматические углеводороды, например бензол, толуол и ксилол, и алифатические углеводороды, например пентан, гексан, гептан и циклогексан. Из них обычно используют тетрагидрофуран или хлороформ. Воду, содержащуюся в используемом растворителе, обычно удаляют заранее.Галогеном в сложном эфире галоидомуравьиной кислоты нормально является атом хлора. Сложный эфир галоидомуравьиной кислоты включает метиловый, этиловьпй, 22,2-трихлорэтиловый, фениловый, паранитрофениловый и бензиловый эфиры.Используемое основание может быть либо органическим, либо неорганическим. Неорганическое основание включает гидроокись щелочного металла, карбонаты или кислые карбонаты,т.е. гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, кислый карбонат натрия и кислый карбонат калия. Органическое основание включает триалкиламины, например триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, ЦЫдиизопропилэтиламин диалкиланилины, например диэтилаъшлин и диметиланилин и ароматические соединения, например Ы-метилморфолин, пиридин и ЪЬМ-диметиламинопиридин.Разделение карбоксамида на оптичестше изомеры может быть осуществлено известными методами, такими как хроматография на силикагеле при нормальном давлении или при пониженном давлении, препаративная тонкослойная хроматография и высокопроизводительная жидкостная хроматография. Разделение на оптические изомеры может быть также проведено другими методами разделения, обычно применяемыми при этом, такими как перекристаллизации, переосаждение.Разделенный таким образом оптически активный карбоксамид может быть введен в оптически активную цис-2-фторциклопропанкарбоновую кислоту тепловой обработкой в кислых условиях. Реакция может быть проведена растворением карбоксамида, например, в концентрированной хлористоводородной кислоте с последующим нагреванием. Хлористоводородная кислота может быть заменена серной кислотой или азотной кислотой. Может быть использован растворитель, такой как уксусная кислота и низший спирт.Полученная карбоновая кислота может быть защищена сразу реакцией Курциуса в присутствии трет-бутанола с получением цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопропана. Реакция может быть проведена традиционно с использованием дифенилфосфорплазида, но синтез промежуточного азидного соединения не ограничивается этим методом и могут быть применены общие методы синтеза.