4-(4-Циано-2-тиоарил)дигидропиримидиноны и их применение

(73) Патентообладатель БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ(71) Заявитель БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ гдеиозначают - , гдеозначает водородозначаетозначает число 0, 1 или 2 1 означает 1-6-алкил, который может быть замещен гидрокси, 1-4-алкокси,3-6-циклоалкилом, фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом с двумя гетероатомами,выбранными из азота и серы, или до трех раз может быть замещен фтором, или означает 3-6-циклоалкил или фенил 2 означает водород 3 означает циано или группу формулы --8, -8 или --2,18185 1 2014.04.30 где 8 означает 1-6-алкил или 3-6-алкенил, причем 1-6-алкил может быть замещен до двух раз гидрокси 4 означает метил или этил или 3 и 4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы гдеозначает место соединения с показанной в формулепозицией 5 кольца дигидропиримидинаозначает место соединения с показанной в формулепозицией 6 кольца дигидропиримидина 9 означает водород, 1-6-алкил или 3-6-циклоалкил, причем 1-6-алкил может быть замещен гидрокси, аминокарбониламино или 1-4-ациламино 5 означает водород, 1-6-алкил, который может быть замещен циано, амино, моноили ди-1-4-алкиламино, или фенил, который может быть замещен до двух раз одинаково или различно циано, 1-4-алкилом или трифторметилом, или 5 означает группу формулы -1-11, -2--1213, -2--141213 или -2-2-15,где 1 означает 1-6-алкандиил 2 означает связь или 1-6-алкандиил 11 означает водород или 1-6-алкил 12 и 13 означают одинаково или различно и независимо друг от друга водород,1-6-алкил, 3-6-циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий один или два кольцевых члена, выбранных из группы, включающей азот, серу и 2,причем 1-6-алкил, 3-6-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз одинаково или различно гидрокси, 1-4-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-1-4-алкиламино, гидроксикарбонилом, 1-4-алкоксикарбонилом или аминокарбонилом в 1-6-алкиле группа 2 может быть заменена атомом 3-6-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, кроме того, могут быть замещены до двух раз одинаково или различно 1-4-алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен гидрокси или 12 и 13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6 членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой член, выбранный из группы, включающей , , ,и 2, и который может быть замещен до двух раз одинаково или различно 1-4-алкилом, гидрокси, 1-4-алкокси, оксо, амино, моно- или ди 1-4-алкиламино, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, 3-6-циклоалкилом, 4-, 5- или 6-членным гетероциклилом, содержащим азот в качестве гетероатома, или 5- или 6 членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 атома азота, причем 1-4-алкил, в свою очередь, может быть замещен гидрокси, 1-4-алкокси или гидроксикарбонилом 14 означает водород 15 означает 1-6-алкил, 3-6-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил с одним или двумя гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы,причем 1-6-алкил может быть замещен хлором или 3-6-циклоалкилом фенил и 5- или 6-членный гетероарил могут быть замещены до двух раз одинаково или различно фтором, хлором, циано, 1-4-алкилом, дифторметилом, трифторметилом,1-4-алкокси или трифторметокси 6 означает водород или их физиологически приемлемые соли. 2 18185 1 2014.04.30 2. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся тем, чтоиозначают -7, где 7 означает водородозначаетозначает число 0, 1 или 2 1 означает 1 -6 -алкил, который может быть замещен гидрокси, 1 -4 -алкокси,3-6-циклоалкилом или фенилом, или означает 3-6-циклоалкил или фенил 2 означает водород 3 означает циано или группу формулы --8, -8 или --2,где 8 означает 1-6-алкил или 3-6-алкенил, причем 1-6-алкил может быть замещен до двух раз гидрокси 4 означает метил или этил или 3 и 4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы гдеозначает место соединения с показанной в формулепозицией 5 кольца дигидропиримидинаозначает место соединения с показанной в формулепозицией 6 кольца дигидропиримидина 9 означает водород, 1-6-алкил или 3-6-циклоалкил, причем 1-6-алкил может быть замещен гидрокси или 1-4-ациламино 5 означает водород, 1-6-алкил или фенил, который может быть замещен до двух раз одинаково или различно циано, 1-4-алкилом или трифторметилом, или 5 означает группу формулы -1-11, -2--1213, -2--1412 13 или -2-2-15,где 1 означает 1-6-алкандиил 2 означает связь или 1-6-алкандиил 11 означает водород или 1-6-алкил 12 и 13 означают одинаково или различно и независимо друг от друга водород,1-6-алкил, 3-6-циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий один или два кольцевых члена, выбранных из группы, включающей азот, серу и 2,причем 1-6-алкил, 3-6-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз одинаково или различно гидрокси, 1-4-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-1-4-алкиламино, гидроксикарбонилом, 1-4-алкоксикарбонилом или аминокарбонилом в 1-6-алкиле группа 2 может быть заменена атомомили 12 и 13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой член, выбранный из группы, включающей , , ,и 2, и который может быть замещен до двух раз одинаково или различно 1-4-алкилом, гидрокси, 1-4-алкокси, оксо, амино или моноили ди-1-4-алкиламино, причем 1-4-алкил, в свою очередь, может быть замещен гидрокси или 1-4-алкокси 14 означает водород 15 означает 1-6-алкил, 3-6-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил с одним или двумя гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы,причем 1-6-алкил может быть замещен хлором фенил и 5- или 6-членный гетероарил могут быть замещены до двух раз одинаково или различно фтором, хлором, циано, 1-4-алкилом, трифторметилом, 1-4-алкокси или трифторметокси 3 18185 1 2014.04.30 6 означает водород или их физиологически приемлемые соли. 3. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся тем, чтоиозначаютозначаетозначает число 0 или 2 1 означает 1-4-алкил, который может быть замещен гидрокси, 1-4-алкокси,3-6-циклоалкилом или фенилом, или означает 3-6-циклоалкил или фенил 2 означает водород 3 означает циано, ацетил или (2-гидроксиэтокси)карбонил 4 означает метил или 3 и 4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы гдеозначает место соединения с показанной в формулепозицией 5 кольца дигидропиримидинаозначает место соединения с показанной в формулепозицией 6 кольца дигидропиримидина 9 означает водород, 1-4-алкил или 3-6-циклоалкил, причем 1-4-алкил может быть замещен гидрокси 5 означает водород или 1-4-алкил, который может быть замещен циано или ди-14-алкиламино, или 5 означает группу формулы -2 --1213, -2 -1213 или 2- -2-15,где 2 означает связь, -2-, -22- или -(3)-,12 означает водород или 1-4-алкил, который может быть замещен гидрокси или 1-4-алкокси 13 означает водород, 1-6-алкил или 3-6-циклоалкил причем 1-6-алкил может быть замещен до двух раз одинаково или различно гидрокси,1-4-алкокси, гидроксикарбонилом, 1-4-алкоксикарбонилом или аминокарбонилом в 1-6-алкиле группа 2 может быть заменена атомомили 12 и 13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой член, выбранный из группы, включающей ,и , и который может быть замещен 1-4-алкилом, гидрокси, 1-4-алкокси, оксо, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, 4-, 5- или 6-членным гетероциклилом, содержащим азот в качестве гетероатома, или 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 атома азота, причем 1-4-алкил, в свою очередь, может быть замещен гидрокси, 1-4-алкокси или гидроксикарбонилом 15 означает 1-4-алкил, 3-6-циклоалкил или фенил причем 1-4-алкил может быть замещен 3-6-циклоалкилом,фенил может быть замещен до двух раз одинаково или различно фтором, хлором, циано, метилом, трифторметилом, метокси или трифторметокси 6 означает водород или их физиологически приемлемые соли. 4. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся тем, чтоиозначаютозначаетозначает число 0 или 2 4 18185 1 2014.04.30 1 означает 1-4-алкил, который может быть замещен гидрокси, 1-4-алкокси,3-6-циклоалкилом или фенилом, или означает 3-6-циклоалкил или фенил 2 означает водород 3 означает циано или ацетил 4 означает метил или 3 и 4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы гдеозначает место соединения с показанной в формулепозицией 5 кольца дигидропиримидинаозначает место соединения с показанной в формулепозицией 6 кольца дигидропиримидина 9 означает водород, 1-4-алкил или 3-6-циклоалкил, причем 1-4-алкил может быть замещен гидрокси 5 означает водород, 1-4-алкил или группу формулы -2--1213, -21213 или -2-2-15,где 2 означает связь, -2-, -22- или -(3)12 означает водород или 1-4-алкил, который может быть замещен гидрокси или 1-4-алкокси 13 означает водород, 1-6-алкил или 3-6-циклоалкил причем 1-6-алкил может быть замещен до двух раз одинаково или различно гидрокси,1-4-алкокси, гидроксикарбонилом, 1-4-алкоксикарбонилом или аминокарбонилом в 1-6-алкиле группа 2 может быть заменена атомомили 12 и 13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6 членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой член, выбранный из группы, включающей ,и , и который может быть замещен 1-4-алкилом, гидрокси,1-4-алкокси или оксо, причем 1-4-алкил, в свою очередь, может быть замещен гидрокси или 1-4-алкокси 15 означает 1-4-алкил, 3-6-циклоалкил или фенил, причем фенил может быть замещен до двух раз одинаково или различно фтором, хлором, циано, метилом, трифторметилом, метокси или трифторметокси 6 означает водород или их физиологически приемлемые соли. 5. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся тем, чтоиозначаютозначаетозначает число 2 1 означает 1-4-алкил, который может быть замещен гидрокси, 1-4-алкокси, циклопропилом, циклобутилом или фенилом 2 означает водород 3 означает циано или (2-гидроксиэтокси)карбонил 4 означает метил 5 означает водород, 1-4-алкил или группу формулы -2-13 или -2-15,где 2 означает связь или -213 означает водород, 1-4-алкил, который может быть замещен гидрокси или 1-4 алкокси, или означает 3-6-циклоалкил 15 означает 1-4-алкил или 3-6-циклоалкил 6 означает водород или их физиологически приемлемые соли. 5 18185 1 2014.04.30 6. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся тем, чтоиозначаютозначаетозначает число 2 1 означает 1-4-алкил, который может быть замещен гидрокси или 1-4-алкокси 2 означает водород 3 означает циано 4 означает метил 5 означает водород, 1-4-алкил или группу формулы -2-13 или -2-15,где 13 означает водород или 1-4-алкил, который может быть замещен гидрокси или 1-4-алкокси 15 означает 1-4-алкил или 3-6-циклоалкил 6 означает водород или их физиологически приемлемые соли. 7. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся тем, что соответствуют формуле гдеиозначаютозначаетозначает число 2 1 означает 1-4-алкил, который может быть замещен гидрокси или 1-4-алкокси 2 означает водород 3 означает циано 4 означает метил 5 означает водород, 1-4-алкил или группу формулы -2-13 или -2-15,где 13 означает водород или 1-4-алкил, который может быть замещен гидрокси или 1-4-алкокси 15 означает 1-4-алкил или 3-6-циклоалкил 6 означает водород или их физиологически приемлемые соли. 8. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся тем, что выбраны из группы, включающей 4-(4)-5-ацетил-6-метил-2-оксо-1-3-(трифторметил)фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин 4-ил-3-(метилсульфонил)бензонитрил,(4)-4-4-циано-2-(метилсульфонил)фенил-6-метил-2-оксо-1-3-(трифторметил)фенил 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,6(4)-4-4-циано-2-фенилсульфонилфенил-6-метил-2-оксо-1-3-(трифторметил)фенил 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,2-гидроксиэтил (4)-4-4-циано-2-(метилсульфонил)фенил-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-3-(трифторметил)фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат и их физиологически приемлемые соли. 9. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся тем, что выбраны из группы, включающей(4)-4-4-циано-2-(этилсульфонил)фенил-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-3(трифторметил)фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,2-гидроксиэтил (4)-4-4-циано-2-(метилсульфонил)фенил-6-метил-3-(метилсульфонил)2-оксо-1-3-(трифторметил)фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат и их физиологически приемлемые соли. 10. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой(4)-4-4-циано-2-(метилсульфонил)фенил-3,6-диметил-2-оксо-1-3-(трифторметил)фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил или его физиологически приемлемые соли. 11. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой(4)-4-4-циано-2-(метилсульфонил)фенил-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-3(трифторметил)фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил или его физиологически приемлемые соли. 12. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой(4)-4-4-циано-2-(метилсульфонил)фенил-6-метил-2-оксо-1-3-(трифторметил)фенил 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил или его физиологически приемлемые соли. 13. Производное 4-(4-циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона формулыпо любому из пп. 1-12, обладающее свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы . 14. Способ получения соединения формулыпо любому из пп. 1-12, при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы где , , , 1 и 2 имеют указанные в пп. 1-6 значения,в присутствии кислоты или ангидрида кислоты в трехкомпонентной однореакторной системе или последовательно с соединением формулы 3 18185 1 2014.04.30 с получением соединения формулы где , , , ,,,,иимеют указанные выше значения,которое в случае, если 5 в соединении формулыне означает водород, в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы 5-, 5 5 гдеимеет указанное в пп. 1-6 значение для, но не означает водородозначает уходящую группу, в частности галоген, мезилат, тозилат или трифлат с получением соединения формулы где , , , ,,,,,иимеют указанные выше значения при необходимости полученные соединения формул - и - с помощью хроматографичесих методов разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры и/или с помощью соответствующих оснований или кислот переводят в их соли. 15. Лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы , содержащее фармацевтически эффективное количество производного 4-(4 циано-2-тиоарил)дигидропиримидинона формулыпо любому из пп. 1-12 в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, принятыми в фармацевтике вспомогательными веществами, выбранными из группы, включающей наполнители, растворители,эмульгаторы, диспергирующие или смачивающие агенты, связующие средства, синтетические или натуральные полимеры, стабилизаторы, красители и вещества, улучшающие вкус и запах. 10