Аминогуанидины

07 495/04, 61 31/33 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(71) Заявитель НОВАРТИС АГ(72) Авторы Рудольф Карл Андреас ГИГЕР ,Анри МАТТ(73) Патентообладатель НОВАРТИС АГ(57) 1. Аминогуанидины общей формулыЫтдх где п 1 или 2 А - СО или СН . Х - 8, СН 1 Мн, где К - ВОДОРОД или ацил Х - МЕЖ) где К представляет собой К или 112 К - водород, Сд-Сп-алкил, Сд-Сгалкил, замещенный гидрокси, фенил, фенил моно- или дизамещеннькй фтором, хлором, метилом или метоксилом, фенокси или фенокси, замощенныйгалогеном, пиридилом, имидазолилом, бензимидазолилом пирролидинилом, пирролидонилом,пиперидино, пиразинилом, перпшроиндолилом, или радикал формулы (с)где Е -СН 21 Ч(К 7) где К водород или Сд-Сд-алкил и один или два водорода, которые могут быть замещены Срсд-алюшомЕ СО или СН 2или пергидроиндолильный радикал .Х- - -У - это -СК 31 Ч- или -СН(К 3)-МН, где Ка - водород или Сд-Сралшл, при условии, что 1) если В д радикал формулы (Ь), только один из 11 и К может быть другим, чем водород, а Х может быть -5 К 2, если К - водород, и П) (5 не водород, если В - ра дикал формулыв которой К - фенил или фенил моно- или дизамещенный фтором, хлором, СН или СН 3 О 2 и А - каждый -СН Ш - -11 Н- К и Кб каждый водород Х- -У - это -СНМ-, в свободной форме или в форме соли. .1 2 1 дУ-МН-В А / Х где Ж, Ю, А, Х- - Х, В и 2 имеют указанные значенияК 5 - водород, гидрокси, Сд-Сд-алкил Сд-Сд-алкил, замещенный -0 д-С-С 5-алкил,-ЗО 2-ЫК,КЬ, ЧЧН-ЗЩ-Сд-Св-алкхш или ыкдщ, где каждый из Ка, Ед, и Кд, независимо - водородили Сд-Св-ачтсил МО 2, МН 3, СМ, триметилсилил, Сд-Сд-апкоксикарбонъьч. БО 2 МККЬ,СООН, -ОСОЫКСК где каждый Кс и Ед независимо - Сгсд-алкил, Сд-Сб-шткокси, Сд-Сбалкенилокси бензнлокси Сд-Сд-шткокси, замощенный ОН, Сд-Сдталкокси, ацшокси, -МКК ь,ЮОМЩЩ, или -С 5 ЫКК. ацнлокси, пиридилкарбонилокси. -СОМККЬ или -РО(Сд-С 4-алкиль.б. Соединение по п. 1, которое является 5-метокси-индол 3 арбоксиальдегидаминошентиламинфметиленгидразоном в свободной форме или в форме соли.7. Соединение по п. 1, которое представляет собой 5-метоксииндолЗ-карбоксальдегидамино(пентиламино)метиленгидразон, 5 гидроксииндол 3-карбоксальдегидаминоНЧ-циклогексилуреидо)метиленгидразон.5-оксо-4 азаиндол-3-карбоксальдегидамино(пентиламиношетиленгидразон в свободном виде или в виде соли.Изобретение касается аминопганидинов, применяемых в фармакологии, способов ш получения, включающих их фармацевтических композиций и использования их в качестве фарма цевтических препаратов. Более точно, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы 1К водород, галоген или Сд-Сфлкил 115 - водород, галоген, Сд-Св алкил, ггшрокси, нитро, амино, С 1-С 4 алкиламгтно, ациламино,Сд-Свалкоксикарбонил, ЗОДЧЩКЬ, у которого каждый К, и Кь независимо - водород щи С 1 Свалкил циано или триметилсилил-Ы(Сд-С 6 алкил)-02-( Сд-Сб алкил), -МККЬ, у которого К, - водород, Сд-Сд алкил. С 3-С 7 ЦИКПОЭЛКИЛ, Сд-Св алкенил, фенил или фенил-Сд-С алкаш. у которого фенильное кольцо возможно замещено С 2-С 5 алкокси-карбонил, -РО(С 1 С 4 алкил) или гетероциклическнй радикал карбокси СОМКШЬ РО(С 7 С 4 алкил)2 ОСОЫКСКФ у которого каждый из Не и Ед независимо являются Сд-Св алкилом или гетероциклический радикалХ, - 5, МЕ или СЕюЕдъ у которого ЕН - водород или ацил, а каэкдый из Ею и Ею независимо - водород, Сд-Сдалкъш или С 5-С 7 ЦиклоалкилЕю водород Сд-Сю алкил С 1-С 6 алкил, замощенный гидрокси, арилом, арилокси, адамантилом, гетероциклическим радикалом, -МЕ 15-СО-Ею или ФЖН-Бод-арилом С 5-С 7 циклоалкил арил адамантил ацил или СОЫНЕ 14, в котором Ею - Сд-Сю алкил, С 5-С 7 циклоалкил С 5-С 7 циклоалкил, С 5-С 7 циклоалкил-Сд-Сд, алкил, арил, арил-С 1-С 4 алкил илиалкил, С 5-С 7 циктоалюш-С 1-С 4 алкил, арил или арил-Сд-Сд алкил, аи Хд- -5 Е 2 о или -МЕ 3 Е 1 О, у которого Ед - Сд-Сд алкил, Е - водород или Сд-Сд алкил, и Ею имеет одно из значений, данных выше для Ею, или Е и Ею вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7 членный насыщенный или неароматический Ненасыщенный гетероцикл, который может включать дальнейший гетероатом, выбранный из М, 5 и О, и которые могут быть далее свернуты в бензольное кольцо, при условии, чтоП) если В - радикал формулы (Ь), только один из Ею и Ею может быть другим, чем водо-род, а Х может быть -Ео, только если Ею - водород, и П) Е 5 - не водород, если В - радикал формулыи его физиологически гицролизуемый или приемлемый слоэкный или простой эфир, если Е 5 - гидрокси, в свободном виде или в виде соли.Выражение физиологически гидролизуемые и приемлемые сложные или простые эфиры в применении к соединениям формулы 1, когда Е 5 - гидрокси, означает эфиры, у которых Е 5 этерифицировани которые могут пщролизоваться при физиологических условиях с получением спирта или кислоты, которые являются физиологически приемлемыми, то есть нетоксичными при желаемых уровнях дозировки.Примеры эфирной группы в качестве Е 5 включают, например, Сд-Сд алкокси, Сд-Сб алкок- .си, замещенный ггшрокси, С 1 С 4 алкокси, ацилокси, ЫЕдЕъ, СОМЕЕЬ, у которого Ед, Ед, и ЕЪ такие, как определено выше Сд-Сд алкенилокси, 2 может быть таюке 11-, если Ед эфирная группа.Примеры сложного эфира качестве Е 5 включают, например, ацнлокси и пиридил-карбонилокси. Если Е 5 - сложный эфир, то он предпочтительно является пиридил-карбонилокси. Если АСЕ 7 то Ед в качестве эфирной группы является предпочтительно ацилокси или пирИдил-карбонилокстг. уУ соединений формулы 1 алкгшьные Цепи могут быть разветвленными или прямыми. Если Е 5, Ею или Ею замещены алкилом, то заместитель предпочтительно размещен на конце алкильной цепи.Под галогеном предпочтительно понимают фтор или хлор. Если Е 5 - это гидроксизамещенный Сд-Сд алкокси, то он может также быть алкокси, полизгшещенным гидрокси, например, 2, 3 дипщрокси-пропокси.Арил - предпочтительно фенил или нафтил, предпочтительно фенил и может быть замещен. Арил-Сд-С 4 алкил, предпочтительно - фенил-СгС 4 алкил. например бензил или фенэтил. и может быть замещен на фенильном кольце. Арпдокси - предпочтительно фенокси, и может быть замещен. Арил- Сд-Сб алкокси является, например, бензшюкси, и может быть замещен на фенильном кольце. Если арил илиарильные группы замещены, то они могут быть моно- или полизамещенными, например. галогеном, Сд-Сд алкилом или Сд-Сд алкокси. Примерами являются, например, фенил или фенильные группы, моно- или полизамещенные хлором, метилом или метокси.Ацильные группы или ацилы в составе ацилокси являются предпочтительно КСО, где К-СдСю алкил, С 2-Сш алкенил, С 5-С 7 циклоалкил или арил, предпочтительно Срсю алкил, Если каждый из К и Кн независимо являются аиилом, то это предпочтительно КСО, где РС- Сд-Сд алкил, фенил или фенил- С 1-С 4 алкил, в частности Сд-Сб алкил. Если Кш - аиил. то это предпочтительно КСО где К это С,-Сю алкил, фенил или фенил-Сд-С 4 алкил. в частности Сд-Сш алкил. Если 115 - ацилокси, то это предпочтительно К-СО-О.Г етероииклический радикал в виде К 5 является, например, радикалоцбпроисходяшим от оксазола, тиазола, изоксазола, оксадиазола или тиадиазола. Если К 5 является гетероциклическим радикалом или включает такой радикал, предпочтительно радикал формулы (а)Г етероииклический радикал в виде Ею, Кю или образованный совместно К и Тю и атом азота, к которому они присоединены, является предпочтительно радикалом, происходящим от 5- или 6 членного насыщенного, ароматического или ненасыщенного гетероцикла, предпочтительно сконденсированного с бензольным кольцом, например пиридин, имидазол, бензимгшазол, пирролидин, пирролидон, пиперидин, ииразин или пергидроиндол, или радикал формулы (с), (с) или (е)у которых 1233 - водород или СдС 4 шпат ВСН 2 СН 3 -СОСН 2- или -(СН 2)3-, у которых один или два Н могут быть замещены посредством Сд-Сд алкила или 1,2-фениленомЕ - -СН 3 СН 2-, -СН 2 Ы(К 17)- или -(СН 3)3-, у которых один или два Н могут быть замещены Сд-Сдалкилом или 1,2-фениленомЭтот гетероциклический радикал может быть далее замещенным, например, галогеном.Если В является радикалом (Ь). У которого Км, - водород. а Х - ЪПЪКЦО . предпочтительно К и 1130 оба не являются водородом.У соединений формулы 1 следующие значения являются предпочтительными либо вхнливгтдуально, либо-в любом сочетании или подсочетании