Способ получения производных дипептидов

ДБ/Ьтгдиродн Ев РЕсПуьлинЕ ЦБЛАРУС ЕНТ м 5/3 .ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМАТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ(32) 11.12.78 . ния лучшей активности у соединений г (33) 15 - указанного класса были синтезирова (46) 30.01.87. Бюл. Н 4 ны новые 1. их получают из Сет-КБ(71) Мерк энд ко., Инк. (115) (СН)1-с(о)-соок, н сна-стад)(72) Артур Алэтчетт, Элберт илгрн- съцсоонъы-сил-сннзынд, где аз стрэм, Мэтью Дж. Внврэтт и Эдвард СНЗ СН 2(СН 2)3 7 МНС(0)ОС(СН 3)3 В.Тристрэм (П 5) В ПРИСУТСТВИИ натрийцианбогндрндаз(53) 547.964.4.07(О 88.8) как восстановтггеля Ыпоследуюшт(56) 0 пеЕ 1 М.А., Киайп В., СиэЬ- удалением, при необходимости, зашито шап В.Ы.,.Ве 513 п 05 зрес 1 Е 1 с.1 п ных групп обработкой соответствую Ыысогз о ападопепйп-сопчетйпв щей кислотой. Получены 1 а) РРСЖ-карепгуте паи с 1 а 5 з оЕ ога 11 у ас 1 че бокси-3-фенилпропил)Ы-аланилЦ-про апсйьурейкепвйче адепта, Бс 1 епсе лиц 8, 5, 5 конфигурацни тгпп. ч. 196, 13.441 (1977). из - 151 с,а 3 д -в 7 1 б) м.- 1- (5) -этоксикарбнилЪ-фенилпро(54), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ . ПИОНИЛЛ ЧХ-аланнл-д- пролин, тдл, ДИПЕПТИДОВ - 144 - 1 а 5 са 3 -с.з 5 1 в)(57) Изобретение- касается производ- ЬЪ-1-(5)чсарбокси-Зчфенилпропид- . нщк пептидов, в частности соелннрций глизила пролин, тпп 15005 т Общей ФОРМУЛЫ Свнв Над (разл) ГСП 23. 1 а-в показы снссоок ) ын-снвд- с(о) ы -5235 К Сна 401-1234 -Ш-12,кото- та в сочетании с низкой токсичнорые способны ингибировать ангиотен- стыо.Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений, а именно производных дипептидов обшей формулы, - СНд-СН,СН,СН,СН 2 инд,обладающих способностью ингибировать 5 ангнотензинконвертирующнй фермент,который может найти применение в экспериментальной биологии и медицине.Цельизобретения - способ получения новых производных дипептидов, до обладающих более высокой способною ингибировать ангиотензинконвер и рующи фермент.Смесь 1,49 г д-фенил-2-оксомасляной кислоты и 0,31 г Ъ-аланил-Ъ-про- дина в воде при рН 7,5 обрабатывают 30 0,32 г натрицнанборгидрида в течение ночи. Затем реакционную смесь Пропускают через колонку с сильнокислотной ионообменной смолой. Целевой продукт эюируют с помощью 2 ного раствора пиридина в воде. В итоге получают 0,36 г сырого продукта, который дополнителъио очищают с помощью колоночной хроматографии У полистирольной смоле ХАЛ-2.(меш. 40- -400), используя в качестве злента 0,1 М раствор гидроокиси аммония н смеси вода - метанол, 955(объем). Первьй изомер выиодитиз колонки после пропусканин 375-дООмл 45 элюеита, а второй - с 440-480 мл элюента вместе с промежуточными фракднями, СОДЕРЖЕЩИМИ СМЕСЬ НЗОМЕрОВп Фракцию, содержащую первый изомер,СУШИ Лиофильно. В итоге получают 50 0,13 г белого твердого вещества,ко торпедперекристаллизовываютиз Гмл воды, подкисленной до рН 0.В итоге получают О 09 д г Ы-1-кр- бокси 3 фенилпропил)-Ъ-аланил-.ПР 0 ЛННа. Неющего по данны рентгеноструктурного аиалиэа Б, 5, 8-конЪ-аланил-Ь-пролила растворяют в 502 ном водном этаноле. К полученному раствору-по каплям добавляют 0,19 г натриицианборгидрида в водном этано ле в течение 2 ч. По окончании реак ции Раствор пропускают через колонку с сильнокислотной ионообменной смолой, элюируя целевой продукт 2 ным раствором пиридина в воде.Фрак Ции, содержащие продукт, лиофилизут ют, В итоге получают 0,25 г сырого продукта, из которого целевой изомервыделяют с помощью колоночной хроматографии аналогично примеру 1, Витоконденсируют с ЫЕ-трет-бутилоксикарбонил-Ъ-лизил-Ь-пролином в присутствии натрийцианборгидрида в условиях примера 1. Продукт конденсации адсорбируют на сильнокислотной ионообменной смоле, а затем элирущт 2-ньш раствором пиридина в воде. Фракции, содериащие продукт, унарнвают, остаток обрабатывают 4 н. раствором НС 1 в этилацетате, раствор упаривают. Полученный продукт адсорбируют на сильиокислотной ионообменной смоле, а затем элюируют 2-ным раствором пиридина в воде. Фракции,содержащие целевой продунт, лиофилизуют. В итоге получают Ы-(1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропионил)-Ъ-аланилЬ-пролин в виде белого порошкас т.пш. 15 ОС (ра 3 л.) с содержанием основного вещества по данны НРЬ С 9 з,5293 2 зо (с 1 Асон)..Получеиные в прмерах 1 - З со единения в опытах то у 1 уо и 1 п у 1 Ето показали высокую ингибиторную акТИВНОСТ В ОТНОШЕНИИ ЗНГНОТЕНЗННКОНСпособ получения производных дипептидов-общей формулыкачестве восстанавливающего агента с последующи.удаленнем в случае необходимости защитных групп при взанодействии с соответствуюшн кцслотным реагентом.Заказ 7732/б 1 Тираж 347 Подписное ВНИМП Гоударственного комитета СССР по делам изобретени н открыты 113035, Москва, Ж 35 Раушская нб., д.д/5