Способ получения Z-2-(ациламино)-3-монозамещенных пропеонатов

Изобретение относится к органической ними, а именно к способу ПО пучения 2-2-(ациламмно)73 М 0 НбЗ 8 Ме щенных пропеонатов ФОРМУЛЫБ - С- С 8 алкил Ка - С С алкил при этом один или два атома водородав На и К 3 могут быть амещены нахлор или бром, когда На т прямолинейнй С 1- Сд-алкил, а К 1 не является СС 1 алкилом которые могут бытьм.метаболиэмадипептидаэЫ Целью изобретения является разра дтотка доступного способа получения. -2(ациламмно)37 монозамещенных про пеонатов, обладающих свойством инги бировать метаболизм ДИПЕПТНДВЗЫ В организме. пор н и-е р 1. 2-2 Изовалерамидо-. 2 тбутеНовая кислота. Раствор 1,07 г (10,5 ммоль) 2 екетомасляной кислот-н г 0.71 Г 0.0 МЪЮЛЪ) изоваперамда в 15 мл толуола пере мешиваютпри.температуре кипения и т собирают воду в маленькой ловушке дин-Старка. Через 5 ч раствор охлаждают, в результате чего идет сильная кристаллизация. После вызревания осадок собирают и промывают толуопом а затем СНС 12. Выход белого кристаллическоговещества составлнет 047 г, Тдд 172-174 (незначтельное предва рительное размягчене). Продукт пе Юдт рекристалпиэовывают из дииэопропил7 кетона. ТСХ (41 толуолАс 9 Н) пока зывает только незначительные след другого изомера.Выход белых кристаллов составляет О,32 г (252) Т.м 175(неаиачнтельноепредварительное размягчение). По дан ым ЯМР полученный продукт представ ляет собой исключительно 2 иэомер Найдено С 58,89 Н 8,55 Н 743 СЧЪДБЪЖОЭ Рассчитано н 7,56. . П р и м ер 2. 22(22 днметнлциклопропанкарбоксамидо)-2 пентено вая кислота. Раствор 1,74 г (15 ммопь) 2-кетопштериановой ии-с-глотъъи 1,13 г (10 ммоль) 2.2-диметилцнклопропанкарбоксамдав 20 МЛ Т 0 ЛУ 0 ла кипятят при перене ШИВ 3 ННИ собирая воду в маленькойтоком азота. Перед испарением основной части растворителя кристаллиэа цию индуцируют трением. После вызреВЗННЯ ОСТЗТОК СОБНРЭЮТ на фильтре Ипроывают толуолом й некоторым количеством (СН 5)д 0. Выход белого крис ТЗЛЛНЧЕСКОГО ПРОДУКТЗ СОСТЗВЛЯЕТчение). ТСХ (д 1 толуол - неон) покаэывает только-чрезрычаииц незначи тельные следы другого изомера. ЯМР спектр соответствует 2-конфигурации. Найдено С 62,865 Н 8,27 6,75.лперемешивают при КИПЯЧВНИ над Ма8 ч раствор охлаждают, в результате ЧЕГО ИДЕТ обильная КРНСТЗЛЛНЗНЦНЯ. Остаток собирают на филътре и промывают топуолом и СН 1 С 1. Выход крисд1,44 г Та 180,5-182 С (предварительное раамятчение). Продукт перекрис таллнзовывают из металэтилкетоиа. Выход белых игольчатых кристаллов 0 б 3 гП ри м е р 4. 2-2-(2-Этилгексаид 10 г 2 этилгексаноил хлорида по каплям при перемешивали добавляют к 25 мл оклажденного конентрированного раствора ННд 0 Н в результате чего сразу же выпадает осадок. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем отфильтровывают и высушивают на воздухедв результате чего получают 6,5 г амда. 1,4 Г (10 ммолъ) полученного соединения н 1,5 г кетомаспяиой кислоты(15 ммопь) кипятят в 25 мл толуола в течение 15 ч с отгонкой водЫ РВЗК ионную смесь охлаждают Н ЧЗСТНЧИО упарнвают в токе азота. Кристаллизация продукта происходит после вызрет 5 ванне в течение 3 ч. Кристаллы собн рают, трижды промывают топуолон н ысушнвают на воздухе. Выделяют 1,13 г.(502) продукта, Тпд 160-162 , ЯМ спектры соответствуют заданной СТРУК-д туре н показывают присутствие 52 ното Е-изомера, ТСХ показывают (421 ТолУкислоты 1,13 г (10 толь) 2.2-днмефтилцикпопропанкарбоксанмда н 20 мл ТОЛУОЛЕ ПЕРЕМЕШНБЗЮТ ПРИ ТЕНПРЗТУРЕ кнпенмн в течение 10 Ч. После оклад-25 денмя кристаллический продукт отфиль 2 тровывают проывают толуолом (3 хк 10 м) и высушивают, в результате чего получают 1,06 г продукта, Т 40 дС. ТСХ (411 толуол д Асон) 30 показывает практнчески одно пятно,янгнспектр соответствует требуемой-рата кипятят в течене дч, удаляют воду с помощью моднфицированнойло вушки Дин-Старка, содержащей мопеку 50 ллрнне сита (да). После вызреванп нпри комнатной темературе в течениеНОЧИ кристаллический остаток отфнпьтровывают, прошвают серным эфирами СВ результате чего получают 0,23 г продукта Щпд 163-65 яМтспектр со ответствует требуемой структуре, Найдено с 56,20 н 5,93 Н 3,32.мощью модифицированной ловушки ДинСтарка содержащей молекулярные сита(да). при охлаждении продукт не выпадает в осадок. Затем добавляют серны эфнр 25 мл) н смесь экстрагируют насыщенным раствором наонсо 5(трижд). Объединение фракции подкиспвют концентрированнойНС. Смолоподобнй осадок закристаллизовывает ся при смещении с водой. После перекрнсталлизации из этилацетата получают 0,31 г продукта. Т Е 291 ЗОС. ЯМРспектр соответствует продукту с требуемой структурой.К суспензии 9,82 г (75 моль) ВЪ норлейцнна в 80 мл диоксана помещен ной в 500 мл автоклав, охлажденнойна ледяной бане, медленно (с перемепиванмен) добавляют концентрнрован ной Н 2804. Охлаждая полученную смесь на ледяной бане, добавляют 80 мл виде кого изобутилена. Смесь набревают до комнатной температуры и перемешивают под аутогеннм давлением примерно в-ную часть изобутилена выпускают из автоклава, слегка мутный раствор ок лаждают на ледяной бане, а затем дот бавляют к охлажденной смеси 00 мл н.НаОН н 500 мл Е 2 Опосле встряхивания в отдельной воронке происходит разделение слоев, водную фракци прот0 д 5 н.НС 1. кислую водную фракци 9 брабатывеют 2,5 н. наон до достнення сильно щелочной реакции, а затемконцентрируют на ротационном испарителе. После продолжительного вакууми рования ПОД ВЫСОКИМ ВЗКУУНОМ Над а ровой баней получают прозрачный бесэывает наличие следов дИКСНа ТсхТретбутиловый сложный эфир -0-(2, 2-диметилциклопропанкарбоиил)-0 ЪнпрК раствору 8,98 Г (48 ммоль) трет бутилового сложного эфира ВЬнорлейцина и 5,05 г (50 нмолъ) триэтиламмна в 100 мл СНС 1, перемешиваемому на ледяной бане под-осушающей трубекой, по каплям (в течение 75 мин) по бавляют раствор 6,39 г (48 ноль 22-диметилциклопропанкарбонилхлрри тда) в 50 мл СН 2 СП 2. Осаждение ЕЪЗН.. НС происходит в процессе добавления реактаита, особенно ближе к концу. По мере плавления льда смесь нагревается до комнатной температуры. Через 16 ч смесь встряхивают с 200 мл 0,5 н.Нс. СНдС 1 д фракцию промывают дополнительно 200 мл 0,5 н.НС 1, зап тем 2 х 200 мл 0,5 и. Ыаон и оконнательно 200 мл Н 10 СН 2 С 12 фракцию сушат М 35 Од обрабатывают активиро ванным углем и отфильтровывают через, палит, фильтрат концентрируют на ротацнонном исларитепе(подвысоким вакуумом). Выход конечного продукта,5 представляющего собой светло-оранжевое вещество, составляет 11,93 гказывает одно пятно. ЯМФ- и ИК-спектры соответствуют соединению заданн 0 йструктуры. После вызреваня в теиение нескольких дней неиспользованная часть этого продукта закристаллизовываетси. Т 52 г-765 С. П Третбутил 2(2,2 чдиметилциклопро панкарбоксаммдо)-2 метоксигексаноат.третбутилового сложного эфира Н-(2,2динетилцнкпопропанкарбонил)- Ънор лейцина в 35 мл Екдо, перемешиваемоМу при комнатной температуре под атмосферой азота в отсутствие света,добавляют 2,69 мл (2,д 5 г,22,5 ммолъ третбутил гипохлорита. Через 15 мин добавляют раствор метоксида натрия,полученнй растворением 0,52 г(226 моль) натрия вЗ 5 мл СНЗОН. Перемешивание продолжают при комнатр вают н выпаривают, 6 ной температуре под атмосферой азотав отсутствии-света. Через 6,5 ч выпавший в осадок хлористый натрий ьтфипьтровывают. Фильтрат разбавляют(С,НЬ)1 и последовательно промывают 3 х 5 О мл 0,5 н.НС, 50 мл насыщенного На 1 СО 3 и 2 х 50 мл воды (С 1 Н 5 ь фазу осушают над мдвод иотфильтровывают. Фильтрат выпаривают на ротационном испарителе. Бледнее, эОлотнсто-жептое масло (6,45 г) подвергают преларативной жидкостной хроматографии высокого давления, в результате чего отделяют и выделяют 273 и 496 мг двух диастереомеров - третбутил 2(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидф 2 метокснгексаноата)(соответствуюшне т-аа 8 и 1241255)а также ,97 г самостоятельного изомера (очевидно 2) третбутил-2(2,2 дн метнлциклопропанкарбоксамидо)-2-гексаноата (бесцветное масло), 2-(2,2-диметилцнклопропанкарбоксаммдо)2 гексеновая кислота.(С 2 Н 5)2, насыщенный безводным НС,выдерживают при комнатной тепературе под осуюительной трубкой, Через 17 ч раствор выпаривают и оставшуюся массу растворяют в 10 мл насыщенного ЫаНС 03. Этот раствор промывают дололнительнъми 15 мл 0,5 н.НС затем высушивают (МЕЗО 4), отфильтровыв результате чегот получают вязкое масло. Масло перекристаллзовывают из толуола. Выход белых кристаллов составляет 0,32 г(д 72). т 922. тсх (41 толуол АсОН) показывает одно пятно. ЯМспектрподтверждаетобраэованиепракттически чистого 2-изомера. примечание при обработке аддукта метанола,третбутил 2-(2,2-диметилциклопропан карбоксамдо-2-метоксигексеноата,безводным НС 1 в среде (С 1 Н 5)1 О в аналогичыш условиях образуется тот жеВЫЙ эфир 2-кетооктановой кислоты,до 7 Г 50 мг пара - толуолсулъфоно вой кислоты и 100 мл толуола загру- мжают в 050 мл трекгорлую колбу под7 - 12611839 ловушкой Дин-Старка, содержащей таб летки молекулярного сита. В течениезовавшийся светложелтый раствор ох лаждают н выпаривают под БЗКУУНОМ на 5водянойбане при 45 С в присутствии воды для облегчения Удаления толуола. Оставшуюся массу суспендИВУют в230 мл 2 н.На 0 Н и перемешвают при 30 С в течение 3 ч, затем температуру повышают до ЗБС и греют при ней еще в течение 2-1/2 ч до образования прозрачного раствора. Затем раствор охлаждают, добавляют 85 мл хло ристого метилеиа и доводят РН 3,5 15сред до с помощью дн.НС 1 при пере мешивани. Органический слой отделяют и отбрасывают Водный слой(366 мл) анализируют методом жидкостной хромачлит 37,2 мг/мл, 872 2-изомера. Затем добавляют другую порцию 85 мл СН 2 С н доводят рн до 4,5 при перемешивании. Органический слой отделяют, аводный слой вновь экстрагируют 50 мл 25сндстд и доводят рн до 4,5. Объединеиные органические экстракты сушат отфилБтровываюти выпаривают,полученный остаток растворяют в 50 ишрн до 82 с помощью 2 н.ПаОН. Образовавшийся раствор концентрируют до маслянистого остатка, который проинвают нзопропанолом до техпор, покаон не превратится в кристаллическое 35 вещество, что свидетельствует о том,что основная часть вод удалена. Его перекрнсталшиэовывают из 20 мл изопропанола (охлажденного на льду-в теватт 50 мл холодного ивопропанола после чего дбольшимк 0 лчЧестВ 0 кацетопа, высушивают при 6 ОС (0, м)107 д г (6321) кристаллического ма д 5 терпела, характеризующегося одним пи ком на жидкостной кроматограмме, Т 2 д 1-2 д 3 С.Эти растворы сливают все вместе при перемешивании. Обраэовавшуюся кристаллическую массу нагревают и получают два прозрачных слоя, вновь- интенсивно перемешивают при охлажде ННСИ Н ПОПУЧЗЮТ КРНСТЗПЛИЧЕСКНЙ ЯДРОдукт. Этот продукт оставляют взре- 55 вать при комнатной температуре надва для. Затем его отфнльтровнвают лроьывают 2210 мл водки и 200 млВ г 502-ного метанола и высушивают под вакуумом. Выход сырой соли хиннна составляет-44,8 г (48,7)выход мот ногидрата, Т 3-1 бС Ы 1 94 д с.Ь 1.0 СНСЖЗЦ ртотмате риал перекристалциэовывают из ацетона и получаютЬ,З 5 гпродукта Т 27-1 З 0 С. Очищенную хиноновую соль превращают в кислоту обработкой водным основанием и хлороформоми последующей обработкой кислотой, в реэуцьтатечего получают (962) 3,9 г по 5 продукта, имеющегоа 3 эд 6,0 . кислоту превращают в аммд следующм образом. 30,5 г кислоты втечение 5-10 мин добавляют через капельиую воронку к охлажденному 0 С хлористому-оксапилу 54 мл, содержащему каплю днметилформамда. Смесь перемешивают в течение иоч при комнатной температуре. Образовывается продранный раствор, которы добавляют к ОО мл хлористого метилена для разбавления. избыток хлористого оксалнла удаляют концентрированием и смесь дважды промвают хлористым метиленом,Образовавшийся раствор разбавляют равным объемом хлористого метилеиа и непрерывно добавляют через капельную вороику примерном ООти 1 безводного7,1 г образца 2,2-дихлорциклопро пенкарбонилхлорида по каплям добавляют к 75 мл концентрированного гидроксида аммония при интенсивном перемешивании. температуру реакционной смеси поддерживают ниже ОСна ледяной бане. ной бане в течение 30 мин, затем в т течение ч - при комнатной температуре. Водным амиак выаривают при пониениом давлени (баня при БОС).уваривают до объема 40 мл н добавляют-к нм 20 мл гексана. После охлажденияна ЛЬДУ твердый остаток отфильтровывают, проывают смесь этилаце татгексан (1) и высушивают, в результате чего получают 2,7 г 2,2 ди клорциклопропанкарбоксамшда Т, д 4Смесь перемешивают на ледя