Производные бензимидазолона, смесь их изомеров и их кислотно-аддитивные соли

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОНА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ И ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ(71) Заявитель Берингер Ингельхейм Италия С.п.А.(73) Патентообладатель Берингер Ингельхейм Италия С.п.А.(57) 1. Производные бензимидазолона общей формулы, где 1 и 2 - одинаковы или различны - водород, галоген, 1-6-алкил, 1-6-алкокси,3 - водород, 1-6-алкил, 2-6-алкенил, 2-6-алкинил,А - группа -СО- или -СО-, или А отсутствует,В - неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный 2-6-алкил,4 - фенил, нафтил или бензодиоксан, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем из группы, включающей галоген, трифторметил, циано, 1-3-алкокси и 1-4-алкил, и- независимо друг от друга - целое число 1-3, смесь их изомеров и их кислотно-аддитивные соли. 2. Производные бензимидазолона общей формулыпо п.1, где А отсутствует, В - неразветвленный 24-алкил,иравны 2, 4 - замещенный фенил, где заместители выбраны из метокси, хлора и трифторметила, смесь их изомеров и их кислотно-аддитивные соли. 3. Производные бензимидазолона общей формулыпо п.1, представляющие собой 1-2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)этил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он,1-4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он,1-4-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он,1-4-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)бутил-3-метил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он,1-4-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)бутил-3-изопропил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он,1-3-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)пропил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он,6-метокси-1-4-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он,1-4-(4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он. Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к изводным бензимидазолона. Известны производные бензимидазолона, обладающие ценными фармакологическими свойствами, в частности пригодные в качестве антагониста рецептора 5-1 и 5-НТ 2 1. Задачей изобретения является расширение ассортимента прозводных бензимидазолона, являющихся, в частности, антагонистом рецептора 5-1 и 5-НТ 2. Поставленная задача решается предлагаемыми производными бензимидазолона общей формулы Ж, где 1 и 2 одинаковы или различны и означают атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкокси, 3 - атом водорода, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкенил с 2 - 6 атомами углерода или алкинил с 2 - 6 атомами углерода,А - группа -СО- или , или же А отсутствует,В - неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкил с 2 - 6 атомами углерода,4 - фенил, нафтил или бензодиоксан, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем из группы, включающей атом галогена, трифторметил, циано, алкокси с 1 - 3 атомами углерода и алкил с 1 - 4 атомами углерода, инезависимо друг от друга означают целое число 1 - 3,смесями их изомеров и их кислотно-аддитивными солями. Для использования в фармацевтических целях соединение общей формулыможно использовать или как таковое, или же в виде его физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей. Под кислотноаддитивными солями подразумеваются соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве физиологически переносимых органических кислот, которые можно использовать в виде соли, можно назвать, например, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, метансульфокислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, глюконовую кислоту, изэтионовую кислоту, глициновую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, муконовую кислоту,глютаминовую кислоту, сульфаминовую кислоту и аскорбиновую кислоту, а в качестве пригодных неорганических кислот можно назвать хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. В случае наличия смеси оптических изомеров их можно разделять известным методом на основе их различных физических и химических свойств, например путем фракционной кристаллизации их кислотноаддитивных солей пригодной оптически активной кислотой или путем хроматографии с использованием пригодной смеси растворителей. Предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются те соединения, в которых А отсутствует, В означает неразветвленный насыщенный алкил с 2 - 4 атомами углерода,иозначают 2 и 4 означает фенил, замещенный остатками из группы, включающей метокси, хлор и трифторметил. В частности предпочитаются соединения, выбранные из группы, включающей 1-2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)этил-2,3-дигидро-1 Н-бенз-имидазол-2-он,1-4-(4-(3-хлор-фенил)пиперазин-1-ил)бутил -2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он,1-4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)буэтил-2,3-дигидро-1 Н-бенз-мидазол-2-он,1-4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил-3-метил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он,1-4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-)-3-изопропил-2,3-диги-ро-1 Н-бензимидазол-2-он,1-3-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)пропил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он,6-метокси-1-4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигиро-1 Н-бензимидазол-2-он,1-4-(4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он. 2 2802 1 Соединения общей формулыможно получать путм нижеследующих методов. а) Соединение общей формулы, в которойимеет значение радикала 3 или представляет собой защитную группу, например алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкенил, алкилалкенил, предпочтительно этоксикарбонил, -метилвинил,-фенилвинил,А отсутствует,1, 2, 3 и В имеют вышеуказанные значения и- удаляемая группа, например, атом галогена, метансульфонат или 4-метилбензолсульфонат,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы, в которой 4,иимеют вышеуказанное значение. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в среде растворителя, например спирта, кетона, бензола,этилацетата, ацетонитрила, диоксана, хлороформа или диметилформамида, при температуре от 0 С до 150 С, предпочтительно при 5 С, или при температуре кипения используемого растворителя. В случае необходимости можно использовать акцептор кислоты, например карбонат натрия, триэтиламин или т.п. В том случае, еслипредставляет собой алкоксикарбонил или арилоксикарбонил в качестве защитной группы, то его целесообразно снимают во время взаимодействия или путем последующей обработки водной щелочью,например разбавленной гидроокисью натрия или калия или карбонатом, или бикарбонатом натрия или калия. В том случае же, еслиозначает арилалкенил или алкилалкенил, то его можно снимать путем последующей обработки кислотой, например водной хлористоводородной кислотой или серной кислотой. В любом из приведнных случаев получают соединение общей формулы , в которой 3 означает атом водорода. Соединение общей формулы , используемое в качестве исходного соединения при проведении вышеописанного метода, можно получать путм взаимодействия соединения общей формулы, в которой 1, 2 иимеют вышеуказанное значение,с алкилдигалоидом или галоидалканолом в присутствии сильного основания, например гидрида натрия, в среде апротонного растворителя, например тетрагидрофурана или диметилформамида, или твердой гидроокиси калия в среде диметилформамида, при температуре от 20 С до 100 , или в присутствии водной щелочи, например гидроокиси натрия или калия, в среде органического растворителя, нерастворимого в воде,например, метиленхлорида, бензола или толуола, и в присутствии каталитического количества катализатора перехода фаз, например четвертичной аммониевой соли, при температуре от 20 С до температуры кипения используемого растворителя. В том случае, если используют галоидалканол, то гидроксильную группу получаемого соединения путем обработки метансульфонилхлоридом или 4-метилбензолсульфонилхлоридом переводят в метансульфонат или 4-метилбензолсульфонат для получения соединения общей формулы . Соединения общей формулыможно получать путем методов, известных из литературы, например из . . .38, стр. 3498 - 3502, 1973 г., 3 2802 1 или б) соединение общей формулы, в которой 1, 2, 4, А, В,иимеют вышеуказанное значение,подвергают взаимодействию с производным карбонила общей формулы,- в которойипредставляют собой одинаковые или различные удаляемые группы, например атом галогена, галогеналкокси, алкокси, арилокси, или гетероцикл, предпочтительно атом хлора, трихлорметокси,метокси, этокси или имидазолил. Взаимодействие можно осуществлять в среде апротонного растворителя, например тетрагидрофурана,метиленхлорида, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, бензола, толуола, этилацетата, четыреххлористого углерода или диметилформамида, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, например триэтиламина, пиридина или карбоната натрия или калия, при температуре от 0 С до 100 С, предпочтительно при комнатной температуре. Соединение общей формулы , используемое в качестве исходного соединения для проведения вышеописанного метода, можно получать путем восстановления соединения общей формулы, в которой 1, 2, 4, А, В,иимеют вышеуказанное значение,водородом или донором водорода, например формиатом аммония, циклогексеном, циклогексадиеном или гидразином. Восстановление предпочтительно осуществляют водородом в присутствии пригодного катализатора, предпочтительно 5 -ного или 10 -ного палладия на активном угле, или никеля Ренея, в среде пригодного растворителя, например метанола, этанола, толуола, воды или их смеси. Предпочтительно взаимодействие осуществляют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Но восстановление можно также осуществлять с железом в среде кислоты, например хлористоводородной кислоты, в случае необходимости в присутствии треххлористого железа, или цинком в среде уксусной или хлористоводородной кислоты, дихлоридом олова в среде хлористоводородной кислоты, или с использованием других восстановительных агентов, например, треххлористого титана, сульфата железа, сероводорода, или их солей, или гидросульфида натрия. В том случае, если А отсутствует, то соединение общей формулыможно получать простым образом путм взаимодействия соединения общей формулы, с соединением общей формулы 2802 1 в которых 1, 2, 4, В,иимеют вышеуказанное значение, аозначает удаляемую группу, например атом галогена, предпочтительно атом хлора. Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде инертного растворителя, например бутанола, изопропанола, этанола или т.п., или же без растворителя, при температуре от 50 С до 200 С. Соединения общей формулыможно целесообразно получать, например, путем восстановления соответствующего нитрила общей формулы, в которой 4,иимеют вышеуказанное значение, а В содержит один атом углерода меньше, чем согласно вышеуказанному значению. Взаимодействие целесообразно осуществляют путем каталитического гидрирования в среде аммония или же кислот, например хлористоводородной кислоты, в присутствии катализатора, например, никеля Ренея,двуокиси платины или т.п. Или же нитрилы общей формулыможно восстанавливать гидридом металла,например алюмогидридом лития, или боргидридом натрия. В том случае, если А означает карбонильную группу СО, то соединения общей формулыможно получать путем взаимодействия соединения формулы, в которых 1, 2, 4, В,ииимеют вышеуказанные значения, а А означает карбонильную группу. Взаимодействие осуществляют в среде апротонного растворителя, например, тетрагидрофурана, ацетонитрила, хлороформа, толуола или хлорбензола, или же без растворителя, и, в случае необходимости, в присутствии акцептора кислоты, предпочтительно в среде пиридина, при температуре от 20 С до 100 С, предпочтительно при температуре от 20 С до 80 С. Соединение общей формулыможно получать путем известных специалисту методов. В том случае, если А означает карбоксиамидную группу , то соединение общей формулыможно получать путм взаимодействия соединения общей формулы Х, в которой 1 и 2, имеют вышеуказанное значение,с соединением общей формулы . Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде апротонного растворителя, например, тетрагидрофурана, хлороформа, толуола, бензола или циклогексана, при температуре от 0 С до 80 С, предпочтительно от 5 С до 30 С. в) Для получения соединения общей формулы , в которой А отсутствует, или же А означает карбонильную группу, соединение общей формулы, в которой , В, , , А и 4 имеют вышеуказанные значения. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в среде полярного апротонного растворителя, например диметилформамида, тетрагидрофурана или пиридина, при температуре от 0 С до 100 С, предпочтительно при комнатной температуре. Соединение формулыполучаютиз соответствующих водородсодерхащих соединений с использованием натрия, калия, гидрида или гидроокиси натрия или калия, трет.бутилата калия, бутиллития или диизопропиламида лития, предпочтительно гидрида натрия. В случае использования гидроокиси натрия или калия в концентрированном водном растворе взаимодействие целесообразно осуществляют в среде неорганического растворителя, не смешивающегося с водой, например, метиленхлорида, в присутствии катализатора перехода фаз, например, соответствующей четвертичной аммониевой соли, при температуре от 20 С до 50 С. Соединение общей формулы , в которой А отсутствует или А означает карбонильную группу,можно получать из пригодных исходных соединений путем известных специалисту методов. г) Для получения соединения общей формулы , в которой А означает группу , соединение общей формулы, в которой 1, 2, 3, имеют выказанное значение, означает снимаемую группу, например атом галогена или алкокси, предпочтительно атом хлора, метокси или этокси,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы . Взаимодействие осуществляют в среде инертного апротонного растворителя, например тетрагидрофурана, метиленхлорида, этилацетата, ацетонитрила, ацетона или бензола, в случае необходимости в присутствии акцептора органической или неорганической кислоты, например триэтиламина, пиридина, или карбоната натрия или калия, при температуре от -10 С до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно при комнатной температуре. Соединения общей формулыможно получать из пригодных исходных соединений путм известных методов. Следует отметить, что соединения общей формулы , содержащие группу 1 2, 3, и 4, которые можно переводить в другую группу 1, 2, 3, и 4, входящую в вышеприведнный список значений, представляют собой ценные новые промежуточные соединения. Некоторым изменениям значений радикалов в рамках вышеприведенного списка можно также подвергать промежуточные соединения, используемые для получения соединения общей формулы . В качестве примеров таких изменений можно привести, например 1) Нитрогруппу путем восстановления можно переводить в аминогруппу. 2) Аминогруппу путем ацилирования пригодным производным карбоновой кислоты можно переводить в ациламиногруппу с 1 - 6 атомами углерода. 2802 1 3) Аминогруппу путем алкилирования можно переводить в группу, -моно-или дизамещенную алкилом с 1 - 4 атомами углерода. 4) Аминогруппу путем взаимодействия с соответствующим реакционноспособным производным сложного моноэфира алкилкарбоновой кислоты с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части можно переводить в алкоксикарбониламино-группу с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части. 5) Карбоксил путем взаимодействия соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующими спиртами и аминами можно переводить в алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, или в карбамоил, незамещенный или -моно- или дизамещенный алкилом с 14 атомами углерода. 6) Карбамоил путем дегидратации можно переводить в цианогруппу. 7) Алкилтиогруппу с 1 - 6 атомами углерода путем окисления можно переводить в алкилсульфинил с 1 - 6 атомами углерода, а алкилсульфинил с 1 - 6 атомами углерода путем окисления можно переводить в алкилсульфонил с 1 - 6 атомами углерода. 8) Водород путем нитрования можно переводить в нитрогруппу. 9) Водород путем галогенирования можно переводить в галоид. 10) Соединение общей формулы , в которой 3 означает атом водорода, путем алкилирования пригодным алкилгалоидом в присутствии сильного основания, например гидроокиси или гидрида натрия или калия,или т-бутилата калия в среде апротонного растворителя, например диметилформамида или тетрагидрофурана, при температуре от 20 С до 100 С, можно переводить в соединение общей формулы , в которой 3 означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкенил с 2 - 6 атомами углерода или алкинил с 2 - 6 атомами углерода. В случае использования концентрированного водного раствора гидроокиси натрия или калия реакцию целесообразно осуществляют в среде не смешивающегося с водой органического растворителя, например,метиленхлорида, в присутствии катализатора перехода фаз, например, пригодной четвертичной аммониевой соли при температуре от 20 С до 50 С. 11) Третичную аминогруппу путем взаимодействия с пригодным агентом алкилирования, например метилбромидом или метилйодидом, можно переводить в четвертичное аммониевое производное. Указанные реакции широко известны специалистам. Соединения общей формулы , получаемые согласно вышестоящим методам, в случае необходимости известным методом с использованием неорганической или органической кислоты можно переводить в нетоксичные, физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли, например, путем взаимодействия соединения в качестве основания с раствором соответствующей кислоты в среде пригодного растворителя. Нетоксичными физиологически переносимыми кислотно-аддитивными солями являются соли с хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой,лимонной кислотой, винной кислотой, метансульфокислотой, уксусной кислотой, бензойной кислотой, янтарной кислотой, глюконовой кислотой, молочной кислотой, глициновой кислотой, яблочной кислотой, муконовой кислотой, глютаминовой кислотой, изэтионовой кислотой, фосфорной кислотой, аскорбиновой кислотой или сульфаминовой кислотой. Особенно предпочтительными кислотами являются хлористоводородная кислота, малеиновая кислота и фумаровая кислота. Особенно предпочтительными среди предлагаемых соединений являются следующие соединения 1-2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)этил-2,3-дигидро-1-бензимидазол-2-он (соединение 3),1-4-(4-(3-хлор-фенил)пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он (соединение 4),1-4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил-1,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он (соединение 8),1-4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил-3-метил-2,3-дигадро-1-бензимидазол-2-он (соединение 9),1-4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил-3-изопропил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он(соединение 18),6-метокси-1-4-(4-3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он (соединение 25),1-4-(4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он (соединение 30). Предлагаемые новые соединения общей формулыобладают ценными фармакологическими свойствами, связанными с их активностью относительно рецепторов серотонина центральной нервной системы, в частности рецепторов субтипов 5-НТ 1 и 5-НТ 2. Благодаря этому новые соединения можно использовать в экономическом масштабе для профилактики и лечения заболеваний, в которых некоторую роль играют изменения в функционировании рецепторов 5-НТ 1 и 5-НТ 2. Биохимические и фармакологические свойства предлагаемых соединений оценивали путем определения их способности к связыванию с рецепторами 5-НТ 1 и 5-НТ 2 и их эффективность исследовали 1) путем вы 7 2802 1 зывания известного дефекта в поведении путм возбуждения рецепторов 5-НТ 1 и б) путем оценки антагонизма относительно дефекта в поведении, вызванного хипазином, возбуждающим рецепторы 5-НТ 2. Опыты по связыванию с рецепторами Для определения способности к связыванию исследуемых соединений проводили опыты по связыванию с рецепторами 5-НТ 1 и 5-НТ 2. Рецептор 5-НТ 1 Подготовка ткани Использовали крыс (самцы породывесом тела 200 - 250 г). Гиппокампы данных животных гомогенизировали в 10 объемах ледяного -буфера значением рН, равным 7,4. Продукт гомогенизации разбавили указанным буфером в соотношении 1 (вес) к 400 (объем) с получением конечной концентрации протеина, составляющей примерно 200 мкг/мл. Перед использованием фильтровали и инкубировали при температуре 37 С в течение 10 минут. Опыт по связыванию Опыты проводили путем инкубации 980 мкл продукта гомогенизации в присутствии 1,0 - 1,5 нмоль(10 мкл) 3 Н-8-ОН- и разных концентраций исследуемых соединений, растворенных в 10 мкл буфера при температуре 30 С в течение 15 минут (конечный объем 1 мкл). Неспецифическое связывание определили в присутствии 100 мкмоль (10 мкл) 5 НТ. Отделение 3 Н-8 ОН-, свободного от того количества, которое связано с рецептором, осуществляли путем фильтрации с использованием фильтров марки / фирмы . Радиоактивность измерили путем жидкостной сцинтиляционной спектрометрии. Анализ полученных данных Данные по связываниюиндивидуальных соединений получили путем широко известного регрессионного анализа. Данные уточнили на основе наличия радиолигандов на рецепторах согласно уравненияКТ 50/(1 С/КД), причем КТ стоит за концентрацию торможения, С - за концентрацию, а КД - за постоянную замещения используемого радиолиганда (3 Н-8-ОН-) (константа диссоциации). Рецептор 5-НТ 2 Подготовка ткани Использовали крыс (самцы породывесом тела 200 - 250 г). Кору головного мозга данных животных гомогенизировали в 10 емкостях ледяной 0,32 молярной сахарозы. Продукт гомогенизации центрифугировали (1000 хв течение 15 минут), а затем повторно центрифугировали надосадочную жидкость при 48000 хв течение 15 минут. Центрифугат суспендировали в 10 объемах 50 ммоль -буфера значением рН, равным 7,4, инкубировали при температуре 37 С в течение 10 минут и повторно центрифугировали при 48000 хв течение 15 минут. Остаток затем повторно суспендировали в 10 объемах 50 ммольбуфера значением рН, равным 7,4. Опыт по связыванию Ткань разбавили 50 ммоль -буфера значением рН, равным 7,4, в соотношении 1 (вес) к 100 (объем),в результате чего получили конечную концентрацию протеина, составляющую примерно 200 мкг/мл. Опыты по вытеснению проводили путем инкубации 980 мкл гомогенной массы в присутствии 0,5 - 1,0 нмоль (10 мкл) 3 Н-Кетансерина и разных концентраций исследуемых соединений, растворенных в 10 мкл буфера при температуре 30 С в течение 10 минут (конечный объем 1 мкл). Неспецифическое связывание определили в присутствии 100 мкмоль (10 мкл) метизергида ( антагонист серотонина амид -1-(оксиметил)-пропил-1-метиллизерговой кислоты). Отделение 3 НКетансерина,свободного от того количества, которое связано с рецептором, осуществляли путем фильтрации с использованием фильтров марки / фирмы . Радиоактивность измерили путем жидкостной сцинтиляционной спектрометрии. Анализ полученных данных Данные по связываниюиндивидуальных соединений получили путем широко известного регрессионного анализа. Данные уточнили на основе наличия радиолигандов на рецепторах согласно уравненияКТ 50/(1 С/КД), причем КТ стоит за коэффициент торможения, С - за концентрацию, а К - за постоянную замещения используемого радиолиганда (3 Н-Кетансерина) (константа диссоциации). Результаты некоторых из предлагаемых соединений по связыванию с рецепторами 5-НТ 1 и 5-НТ 2 приведены в таблице 1. В качестве сравнительного соединения использовали 1-2-4-(3-трифторметилтиофенил)-пиперазин-1-ил-этил-3-метил-бензимидазолин-2-он, описанный в заявке 2 023 594. соединение Опыты на животных. Дефект в поведении Данный дефект, вызываемый возбуждением 5-НТ 1 рецепторов и описанный - и(1985 г.),заключается в плоской позе, ходе передними ногами и отведении задних ног. Контрольное животное не показывало это поведение. Опыт заключался в даче животным исследуемого соединения и регистрации наличия вышеописанных симптомов в течение 50 минут, причм симптомы считали. Результаты опытов выражены в количестве симптомов у одной крысы (см. таблицу 2). Таблица 2 Вызывание дефекта в поведении, относящегося к рецепторам 5-НТ 1 СоединениеСравнение 1 3 4 7 8 9 16 17 27 28 Данные представляют собой среднее количествоотклонения у четырех крыс. 9 2802 1 Антагонизм вызванных хипазином судорожных движений головой Судорожные движения головой вызываются возбуждением 5-НТ 2 рецепторов (см.и , 1985 г.). Опыты заключались в даче исследуемого соединения животным, которым до этого дали хипазин, и считывания количества судорожных движений головой в течение 20 минут (см. таблицу. 3). Таблица 3 Доза соединения (КТ 50), имеющее антагонистическое действие относительно синдрома, вызываемого хипазином КТ 50 мкг/ кг/внугрибрюшинно Соединение формулыили его физиологически переносимая соль кислоты можно использовать в качестве активного вещества в известных фармацевтических препаратах. Предпочтительно препараты получают в единицах, соответствующих одной дозе, то есть в каждой единице имеется одна доза активного вещества. Таким образом, каждая единица целесообразно содержит от 0,01 мг до 100 мг, предпочтительно от 0,1 мг до 50 мг активного вещества. Нижеследующие примеры поясняют получение новых соединений согласно изобретению. Пример 1. 1-4-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигидро-1-бензимидазол-2-он (соединение 1). Смесь 2 г 1-(4-хлорбутил)-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-она и 2,03 г гидрохлорида 1-(2 метоксифенил)пиперазина вместе с 1,88 г карбоната натрия и 0,01 г йодида калия в 100 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. Неорганические соли отфильтровывают и растворитель упаривают, после чего остаток растворяют в разбавленной хлористоводородной кислоте и промывают этилацетатом. Водную фазу сильно подщелачивают путем добавления 30 -ной гидроокиси натрия, и получаемый продукт экстрагируют этилацетатом. Подвергают дегидратации, после чего растворитель удаляют в вакууме. В результате получают белое твердое вещество, которое обрабатывают простым диэтиловым эфиром, фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 2,1 г целевого продукта. Точка плавления 160 - 161 С. Анализ С 22 Н 2842 НайденоС 69,00 Н 7,4414,15 Рассчитано С 69,45 Н 7,4214,73 1 Н ЯМР (3) 9,82 (с, 1 Н), 7,1 - 6,7 (8 Н), 3,93 (т, 2 Н), 3,84 (с, 3 Н), 3,1 - 2,9 (4 Н), 2,8 - 2,5 (4 Н), 2,45 (т,2 Н), 1,9 - 1,4 (4 Н) Нижеприведенные соединения получают согласно методу, описанному в примере 1, из соответствующих производных бензимидазол-2-она и арилпиперазина. 1-4-(3-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)пропил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он (соединение 2). Дигидрохлорид (из изопропанола). Точка плавления 165 - 170 С Анализ С 20 Н 2342 НайденоС 53,48 Н 5,7112,39 Рассчитано С 54,13 Н 5,6812,62 1 Н ЯМР (Д-6/3 52) 11,09 (б, 1), 10,81 (с, 1 Н), 7,3 - 6,7 (8), 4,71 (с, 1), 3,94 (т, 2 Н),4,1 - 3,0 (10 Н), 2,26 (м, 2 Н). 1-2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)этил-2,3-дигидро-1-бензимидазол-2-он (соединение 3). Гидрохлорид (из изопропанола). Точка плавления 230 - 231 С 10(соединение 26). 0,6 г сложного этилового эфира 5-метокси-3-(2-бромэтил)-2,3-дигидро-2-оксо-1 Н-бензимидазол-1 карбоновой кислоты суспендируют в смеси 60 мл этанола и 20 мл сухого диметилформамида в присутствии 0,23 г карбоната натрия. К полученной суспензии при комнатной температуре и при перемешивании каплями добавляют 0,33 мл 3-трифторметилфенилпиперазина, а затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 14 часов. Растворители удаляют в вакууме, и полученный сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метилендихлорида, метанола и 32 -ной гидроокиси аммония в соотношении 9820,2. Целевой продукт далее очищают путем кристаллизации из 50 -ного водного этанола. Выход 0,1 г. Гидрохлорид получают в результате добавления стехиометрического количества водной хлористоводородной кислоты и сушки замораживанием. Гидрохлорид (из воды). Точка плавления 208 - 210 С Анализ 212334 НайденоС 55,28 Н 5,2211,85 РассчитаноС 55,21 Н 5,2912,26 1 Н ЯМР (ДМ-6/3 52)11,09 (б, 1 Н), 10,75 (с, 1), 7,5-6,8 (6 Н), 6,57 (м, 1), 4,31 (т, 2 Н), 3,79 (с,3 Н), 4,1-3,0 (10 Н). Аналогичным методом получают следующие соединения 6-метокси-1-4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигидро-1-бензимидазол-2-он-3-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)пропионил-2,3-дигидро-1-бензимидазол-2-он (соединение 29). Раствор амида 4 г -(2-амирофенил)-4-3-трифторметилфенил)-1-пиперазинпропионовой кислоты и 2 мл триэтиламина в 50 мл безводного тетрагидрофурана каплями при размешивании и при температуре 5 С добавляют к раствору 1 мл трихлорметилхлороформата в 20 мл тетрагидрофурана. По окончании добавления реакционной смеси дают охлаждаться до комнатной температуры, после чего дополнительно рамешивают в течение часа. Затем добавляют воду, и полученный продукт экстрагируют этилацетатом. После упаривания растворителя остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и аммиака в соотношении 90101. Выход 1,8 г целевого продукта. Гидрохлорид получают из смеси этанола и простого диэтилового эфира. Точка плавления 227 - 230 Анализ 212134 НайденоС 54,65 Н 4,7612.10 РассчитаноС 55,45 Н 4,8812.32 1 Н ЯМР (Д-6/3 52)11,43 (с, 1), 10,84 (б, 1), 8.02 (м, 1 Н), 7,6-7,0 (7), 4,1-3,2 (12). Подобным методом и с использованием соответствующих промежуточных соединений получают следующие соединения 6-хлор-1-4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он (соединение 30). Дигидрохлорид (из простого диэтилового эфира). Точка плавления 206 - 209 С Анализ 2227422 НайденоС 54,11 Н 6,0810,82 РассчитаноС 54,16 Н 5,9911,48 1 Н ЯМР (Д-6/3 52)10,98 (с, 1), 10,54 (б, 1), 7,3-6,8 (8), 3,81 (с, 3 Н), 4,0-3,0 (12), 2,0-1,6(соединение 16). К суспензии 1 г 80 -ного гидрида натрия в 50 мл безводного диметилформамида порциями добавляют 5 г 1-метил-бензимидазол-2-она. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, затем добавляют раствор 6 г 4-(3-хлорфенил)-1-хлорбутил-пиперазина в 15 мл диметилформамида. Реакционной смеси дают реагировать при температуре 60 С в течение 10 часов, затем дают охлаждаться, добавляют воду, и продукт экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 22 и МеОН в соотношении 955. Выход 5 г целевого продукта. Гидрохлорид (из изопропанола). Точка плавления 213 - 216 С Анализ 22274 НайденоС 60,65 Н 6,5312,34 РассчитаноС 60,69 Н 6,4812,87 1 Н ЯМР (3) 12,84 (б, 1 Н), 7,3-6,7 (8 Н), 3,93 (т, 2 Н), 3,42 (с, 3 Н), 4,0-2,9 (10 Н), 2,1-1,8 (4 Н). Аналогичным методом получают следующие соединения 1-4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил-3-метил-2,3-дигидро-1-бензимидазол-2-он (соединение 8). Гидрохлорид (из изопропанола). Точка плавления 215 - 216 С Анализ 232734 НайденоС 58,74 Н 6,0812,03 РассчитаноС 58,91 Н 6,0211,95 1 Н ЯМР (Д-6/3 52)10,81 (б, 1 Н), 7,5-6,9 (8), 3,90 (т, 2 Н), 3,36 (с, 3 Н), 4,1-3,0 (10 Н), 2,1-1,6-2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)этил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-1 карбоксамид (соединение 33) Смесь 1 г 1-хлоркарбонил-бензимидазол-2-она, получаемого согласно описанному в заявке ЕР 3 094 423 методу, и 3,2 г 4-(3-трифторметил-фенил)-1-(2-аминоэтил)-пиперазина с 1,57 г карбоната натрия в 50 мл безводного диметилформамида при перемешивании нагревают при температуре 100 С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. После удаления растворителя остаточное твердое вещество переводят в соответствующий гидрохлорид путем добавления безводного хлористого водорода к раствору основания в изопропаноле. Выход 1,3 г целевого продукта. Гидрохлорид (из изопропанола). Точка плавления 230 - 233 С Анализ 2122352 НайденоС 53,51 Н 4,9214,99 РассчитаноС 53,68 Н 4,9314,90 1 Н ЯМР (Д-6/3 52)11,60 (с, 1), 10,80 (б, 1), 9,01 (т, 1 Н), 8,00 (м, 1 Н), 7,5-6,6 (7 Н), 4,0-2,8(12 Н). Аналогичным образом получают следующие соединения(12 Н), 2,1-1,6 (4). Подобным методом из 3-метил-1-хлоркарбонил-бензимидазол-2-она, полученного описанным в заявке ЕР 309 423 методом, получают.(соединение 14). 1 г 1-4-(4-(3-трифторметил-фенил)-пиперазин-1-ил)бутил-2,3-дигидро-1-бензимидазол-2-она при комнатной температуре и при размешивании в течение 10 минут порциями добавляют к суспензии 0,24 г 85 ной порошкообразной гидроокиси калия в диметилформамиде. Полученную таким образом реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляют 0,27 мл изопропилбромида и нагревают при температуре 40 С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в воду, и продукт экстрагируют этилацетатом. В результате сгущения досуха получают целевой продукт в виде твердого остатка. Его очищают путем получения гидрохлорида из этилацетата. Гидрохлорид. Точка плавления 181 - 184 С Анализ 253134 НайденоС 60,31 Н 6,4811,20 РассчитаноС 60,42 Н 6,4911,27 1 Н ЯМР (3)12,85 (б, 1 Н), 7,4-6,9 (8 Н), 4,70 (м, 1 Н), 3.92 (т, 2 Н), 4,0-2,8 (10 Н), 2,2-1,8 (4 Н), 1,53 (д,6 Н). 17 2802 1 Аналогичным образом получают следующие соединения 1-6-(4(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)гексил-3-этил-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 18