Производные эрголина, способ их получения, фармацевтическая композиция

(71) Заявитель ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН С.п.А.(73) Патентообладатель ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН С.п.А.(57) 1. Производные эрголина общей формулы 1 - водород, линейный или разветвленный С 1-С 4-алкил 2 - водород, хлор, бром или -С 1-С 4-алкил 3 и 3 - независимо С 1-С 4-алкил или водород 0, 1 или 21 или 2 4 - водород, С 1-С 7-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, адамантидил, С 1-С 5-алкилфенил, С 2-алкенилфенил, фенил,необязательно моно- или дизамещенный трифторметилом или С 1-С 4-алкоксигруппой, нафтил, С 2 алкенилфурил, гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиридил, пиразолил, тиазолил, тиазолидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фурил, пирролил и бензотиенил, которое необязательно замещено С 1-С 4-алкилом, фенилом, С 1-С 3-алкоксигруппой или галогеном 5 - водород или С 1-С 4-алкил Х - ,или ,или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение формулыпо п. 1, где 1 - метил 2 - водород, бром или -С 1-С 4-алкил 3 - метил 0, 1 или 2- ОН, 2, О 3, 4, 4, 4, 4, 4,4445 1 3 - С 1-С 4-алкил или водород 1 или 2 4 - фенил, бензил, трет-бутил, пиридил, 5-бромпиридил, этил,циклогексил, адамантидил, фенилвинил, 1,5-диметил-3-пиразил, 2-метил-4-тиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил или 6-хлор-3-пиридазинил. 3. Способ получения соединения формулыпо п. 1 или 2, включающий(а) взаимодействие соединения формулы в которой ,иимеют значения, указанные в п. 1 или 2, ипредставляет собой С 1-С 4-алкил или фенил,с трет-бутилирующим агентом в присутствии трифторуксусной кислоты, отделение полученного в результате 13-изомера от 14-изомера, необязательное восстановление 2-тиопроизводного в присутствии никеля Ренея илибо гидролиз образующегося в результате 8-карбоксилата и конденсацию образовавшейся 8 карбоновой кислоты, необязательно после активации, с амином формулы 4-2, где 4 имеет значения, установленные в п. 1 или 2, с получением соединения, гдепредставляет Н 4 либо восстановление образующегося в результате 8-карбоксилата и взаимодействие образовавшегося 8-гидроксиметильного производного с соединением формулы 4-или с п-нитрофенилхлоркарбонатом и затем с соединением формулы 4-2, где 4 имеет установленные выше значения, с получением соединения, гдепредставляетили 4 либо восстановление образующегося в результате 8-карбоксилата и взаимодействие образовавшегося 8-гидроксиметильного производного с трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и фталимидом и затем гидролиз полученного соединения с получением соединения, гдепредставляет 2 если необходимо, взаимодействие полученного на стадии а соединения формулы в которой , 1 и 3 имеют установленные выше значения и 2 имеет значения, установленные в п. 1 или 2, с соединением формулы 4-, где 4 имеет установленные выше значения, или с его реакционноспособным функциональным производным, илис соединением формулы 4-илис п-нитрофенилхлоркарбонатом, и взаимодействие полученного соединения, в любом случае, с соединением формулы 4-2, где 4 иимеют установленные выше значения выделение полученного соединения формулыкак такового или в виде его кислотно-аддитивной соли. 2 4445 1 4. Фармацевтическая композиция, регулирующая расстройства, связанные с серотонинэргической дисфункцией, включающая фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и активный ингредиент,отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество соединения формулыпо п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли. 5. Соединения формулыили их фармацевтически приемлемые соли по п. 1 или 2, регулирующие расстройства, связанные с серотонинэргической дисфункцией. Изобретение относится к новым производным трет-бутилэрголина, к способу их получения, к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, и к использованию их в качестве фармацевтических препаратов. Настоящее изобретение предлагает новую группу производных эрголина, которые, как обнаружено, обладают биологической активностью, представляющей особый интерес. Раскрытые соединения обладают селективным и высоким сродством к 5-НТ 1 А-рецепторам и весьма отличаются от большинства других производных эрголина в том, что они показывают незначительное сродство к 1, 2, 1, 2-рецепторам. Упомянутые соединения могут быть использованы для лечения различных расстройств, связанных с серотонинэргическими дисфункциями, такими как нарушение терморегуляции, нарушение функции памяти,расстройства сна, нарушение регуляции насыщения (т.е. потребления пищи и напитков), привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, регуляция синдрома отмены лекарственного препарата, гипертензия, гиперемезис, депрессия, страх и психоз, ишемический инсульт. Конкретнее, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы 1 представляет собой водород или линейный или разветвленный С 1-С 4-алкил 2 представляет собой водород, хлор, бром или -С 1-С 4-алкил 3 и 3, независимо, представляют собой С 1-С 4-алкил или водородравно 0,1 или 2 равно 1 или 2 4 представляет собой водород, С 1-С 7-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, адамантидил трицикло-3.3.1.1.3,7)декан 1-ил), С 1-С 5-алкилфенил, С 2-алкенилфенил, фенил, необязательно моно- или дизамещенный С 1-С 4 алкоксигруппой или трифторметилом, нафтил, С 2-алкенилфурил, гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиридил, пиразолил, тиазолил, тиазолидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил,фурил, пирролил и бензотиенил, которое необязательно замещено С 1-С 4-алкилом, фенилом, С 1-С 3 алкоксигруппой или галогеном 5 представляет собой водород или С 1-С 4-алкил Х представляет собой ,или ,3 4445 1 или их фармацевтически приемлемые соли. Галоген, предпочтительно, представляет собой хлор или бром. Заместитель трет-бутил находится в положении 13 или 14 эрголинового скелета. Заместитель в положении 8 имеет - или -расположение. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают соли как неорганических, так и органических кислот. В настоящем описании термин линейный или разветвленный алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, н-бутил, пентил и гексил термин С 3-С 7-циклоалкил включает циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Когда 4 представляет собой гетероциклическое кольцо, его предпочтительно, выбирают среди групп,имеющих формулы Все упомянутые выше гетероциклические системы, необязательно замещенные, могут быть полностью или частично восстановлены. Более предпочтительными соединениями формулыявляются те соединения, в которых 1 представляет собой метил, 2 представляет собой водород, бром или -С 1-С 4-алкильную группу, 3 представляет собой метил,равен 0, 1 или 2, и А выбирают среди ОН, 2, 3, 4, 4, 4,4, 4,, гдеравен 1 или 2, 3 представляет собой С 1-С 4-алкил или водород, и 4 представляет собой фенил, бензил, трет-бутил, пиридил, 5-бромпиридил, этил, циклогексил, адамантидил, фенилвинил, 1,5-диметил-3 пиразил, 2-метил-4-тиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил или 6-хлор-3-пиридазинил. Предпочтительно, 3 представляет собой метильную группу. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулыи их кислотноаддитивных солей, который включает(а) взаимодействие соединения формулы в которой ,иимеют установленные выше значения, ипредставляет собой С 1-С 4-алкил или фенил, с трет-бутилирующим агентом в присутствии кислоты, отделение полученного в результате 13-изомера от 14 изомера и удаление 2 группы посредством восстановителя либо гидролиз полученного 8-карбоксилата и конденсацию образовавшейся 8-карбоновой кислоты,необязательно после активации, с амином формулы 4-2, в которой 4 имеет установленные выше значения либо восстановление образованного 8-карбоксилата и взаимодействие полученного 8 гидроксиметильного производного с соединением формулы 4-или с п-нитрофенилхлоркарбонатом и затем с соединением формулы 4-2, где 4 имеет установленные выше значения либо восстановление образованного 8-карбоксилата и восстановление полученного 8 гидроксиметильного производного трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и фталимидом и гидролиз полученного соединения 4 взаимодействие соединения, полученного на стадии (а) , имеющего формулу в которой , 1, 2 и 3 имеют установленные выше значения, с соединением формулы 4-, в которой 4 имеет установленные выше значения, или с его реакционноспособным функциональным производным или с соединением формулы 4-, илис п-нитрофенилхлоркарбонатом, и взаимодействие полученного в любом случае соединения с соединением формулы 4-2, где 4 и Х имеют установленные выше значения или с соединением формулыНа 1-(СН 2)-СООС 1-С 2-алкил, гдеимеет установленные выше значения иозначает галоген, и циклизацию полученного соединения с соединением формулы 5-,где 5 и Х имеют установленные выше значения или с соединением формулы 4, где 4 имеет установленные выше значения ипредставляет собой хлор или п-нитрофенильную группу или с соединением формулы 4-, где 4 и Х имеют установленные выше значения(с) если желательно, превращение соединения формулы , полученного таким образом, в другое соединение формулыи/или, если желательно, превращение свободного соединения формулыв его кислотноаддитивную соль, и выделение полученного соединения формулыкак такового или в виде его кислотно-аддитивной соли. Трет-бутилирующий агент, применяемый на стадии (а), может представлять собой, например, изобутен или трет-бутилацетат. Подходящей кислотой для этой стадии является трифторуксусная кислота. Подходящим восстановителем для стадии (а) является никель Ренея. Когда 8-карбоновую кислоту, полученную на стадии -, активируют подходящим образом, этот процесс осуществляют взаимодействием с таким соединением, как смешанный ангидрид, ацилазид или ,замещенная изомочевина. Соединение формулы , в котором 2 представляет собой водород, может быть хлорировано или бромировано с целью получения соединения формулы , в котором 2 представляет собой хлор или бром. Соединение формулы , в котором 1 представляет собой водород, может быть -алкилировано с получением соединения формулы , в котором 1 представляет собой С 1-С 4-алкил. Соединение формулы , в котором заместитель Х в заместителе А представляет собой серу, может быть превращено в соответствующее соединение формулы , в котором Х представляет собой кислород, обработкой солью серебра. Процесс стадииможет быть осуществлен в соответствии со стандартной методикой. Подходящие реакционноспособные функциональные производные соединений формулывключают соответствующие галоидангидриды, имидазолиды, ацилазиды. Взаимодействие с ацилгалогенидами подходящим образом осуществляют в присутствии органического основания, такого как пиридин или триэтиламин. Взаимодействие с имидазолидами (полученными взаимодействием соединений формулыс ,-карбонилдиимидазолом) подходящим образом осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакцию с ацилазидами (полученными взаимодействием соединения формулыс дифенилфосфороилазидом, ) подходящим образом осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при 0 С в присутствии органического основания, такого как триэтиламин. Взаимодействие с соединениями формулыили(которые можно получить, например, исходя из соединения формулыпо известным реакциям) подходящим образом осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре в интервале от 65 до 100 С. Взаимодействие с п-нитрофенилхлоркарбонатом может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или метиленхлорид, при температуре от 0 С до 30 С, в присутствии основания,такого как триэтиламин или карбонат калия. Взаимодействие с соединением формулы 4-2 под индексомили взаимодействие с соединениями формулыосуществляют подходящим образом в инертном растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре от 30 до 100 С. 4445 1 Циклизацию по п.предпочтительно осуществляют нагреванием в растворителе, подобном диоксану или толуолу, или плавлением при пониженном давлении. Взаимодействие с соединением формулывыполняют в инертном растворителе, таком как пиридин или тетрагидрофуран, при комнатной температуре в присутствии органического основания, такого как триэтиламин. Хлорирование или бромирование соединения формулы , в котором 2 представляет собой водород,может быть осуществлено по известным методикам с использованием стандартных хлорирующих или бромирующих агентов, таких как - или сукцинимид или сульфурилхлорид. Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как хлороформ, метиленхлорид или тетрагидрофуран.-алкилирование соединения формулы , в котором 1 представляет собой водород, может быть осуществлено в соответствии с известными методами -алкилирования индолов, например, при использовании соединения формулы 1-, в котором 1 представляет собой С 1-С 4-алкил, ипредставляет собой отщепляющуюся группу, такую как хлор, бром, йод. Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе,таком как диметилсульфоксид, и в присутствии сильного основания, такого как гидроксид калия или натрия. Конверсия заместителя Х от серы в кислород может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как этанол или раствор метансульфоновой кислоты в воде, причем соль серебра представляет собой нитрат или сульфат серебра. Исходные соединения формул , , , , , ,и амин формулы 42 являются известными соединениями или могут быть получены хорошо известными способами, исходя из известных соединений. Соединения настоящего изобретения проявляют удивительные фармацевтические свойства. Испытания на связывание показывают, что соединения общей формулыобладают высоким и селективным сродством к 5-НТ 1-рецепторным участкам, имеющим агонистическую или антагонистическую активность на главном уровне. Соединения настоящего изобретения могут найти применение при оказании помощи при страхе, депрессии, шизофрении и боли (1989, 64, . 3-5,1988, 13 (5),. 429-437, .. 1988, 74, . 195-198), для лечения стресса (, 1989, 25(5), .471476) и облегчения синдрома отмены лекарственного препарата (абстинентного синдрома), благодаря подавлению бензодиазепинов, кокаина, спирта и никотина, или для модификации всасывания пищи и сексуального поведения (., 1988, 8, . 59-81), и для облегчения боли при нейронных повреждениях,следующих за церебральной ишемией, действуя как нейропротектанты ( 1990, 21 р. 161 . .. 1991, 11, .426, 1990,1990, .493-497). Следующие далее эксперименты иллюстрируют профиль связывания соединений общей формулы . Эксперимент 1. Сродство к серотонину 1 А(5-НТ 1 А)рецептора испытание связывания 3 Н-8-гидрокси-2 дипропиламинотетралина (3 Н-8-ОН-РАТ) Приготовление неочищенной синаптосомной фракции и анализ связывания проводят в соответствии со способом, о котором сообщаюти др. в, . 44, . 1685, 1985. Замороженный гиппокампус, извлеченный у крыс, гомогенизируют в 40 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис- буфера (рН 7,4), и суспензию центрифугируют при 500 в течение 10 минут при 0 С. Супернатант центрифугируют при 40000 в течение 20 минут при 0 С, и образующийся после центрифугирования осадок гомогенизируют в 40 объемах вышеупомянутого буфера и инкубируют при 37 С в течение 10 минут. После завершения реакции суспензию центрифугируют при 40000 в течение 20 минут при 0 С. Образовавшийся осадок дважды промывают путем повторного суспендирования в 40 объемах вышеупомянутого буфера и центрифугирования, и, в заключение, суспендируют в 60 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис- буфера (рН 7,4), содержащего 1 мМ хлорида марганца для использования в следующем испытании. К аликвотам (900 мкл) раствора синаптосомных мембран добавляют 50 мкл раствора тритированного 8- до конечной концентрации 0,2 нМ, и 50 мкл раствора испытуемого соединения или 50 мкл его среды и инкубируют в течение 10 минут при 37 С. Затем к смеси добавляют 5 мл охлажденного льдом 50 мМ трис- буфера (рН 7,4), быстро фильтруют в вакууме через фильтры/ и промывают дважды 5 мл того же буфера. Радиоактивность остатка на фильтрах измеряют сцинтилляционным счетчиком для жидкости. Неспецифическое связывание устанавливают по присутствию менее 10-5 М серотонина (5 НТ). Концентрацию испытуемого соединения при 50 ингибирования (50) определяют графически. Результаты суммируют в табл. 1. Эксперимент 2. Сродство к серотонину 2(5-НТ 2)рецептора (испытание на связывание 3 Н-кетансерина) Получение неочищенной синаптосомной фракции и анализ связывания проводят в соответствии с методом, описанным ви др. в, . 21, .301, 1981. Замороженную кору головного мозга, извлеченную из крыс, гомогенизируют в 30 объемах охлажденного льдом 0,32 М раствора сахарозы, и суспензию центрифугируют при 000 в течение 10 минут при 0 С. Супернатант центрифугируют при 40000 в течение 20 минут при 0 С, и полученный после центрифугирова 6 4445 1 ния осадок гомогенизируют в 30 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис- буфера (рН 7,7) и инкубируют при 37 С в течение 10 минут. Суспензию снова центрифугируют при 40000 в течение 20 минут при 0 С. Полученный в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 100 объемах вышеупомянутого буфера и используют в качестве раствора синаптосомных мембран в следующем испытании. К аликвотам (900 мкл) раствора синаптосомных мембран добавляют 50 мкл раствора 3 Н-кетансерина до конечной концентрации 0,2 мМ, и 50 мкл испытуемого соединения или его среды и инкубируют при 37 С в течение 20 минут. После завершения реакции смесь быстро фильтруют в вакууме через фильтры/. Фильтры три раза промывают 5 мл упомянутого выше буфера, и затем измеряют радиоактивность осадка, оставшегося на фильтрах, с помощью сцинтилляционного счетчика для жидкостей. Неспецифическое связывание устанавливают по присутствию менее 10 мкМ миансерина. Концентрацию испытуемого соединения при 50 ингибирования (50) определяют графически. Результаты суммируют в табл. 1. Эксперимент 3. Сродство к допамину 2(2)рецептора (испытания на связывание 3 Н-спиперона) Получение неочищенной синаптосомной фракции и анализ связывания проводят в соответствии с методом, о котором сообщают .и др. в, . 46, .377, 1977. Замороженное полосатое тело, извлеченное у крыс, гомогенизируют в 100 объемах охлажденного льдом 50 мМ транс буфера (рН 7,7), и суспензию центрифугируют при 500 в течение 10 минут при 0 С. Супернатант центрифугируют при 50000 в течение 15 минут при 0 С, и образующийся в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 100 объемах упомянутого выше буфера, и затем суспензию снова центрифугируют при 50000 в течение 15 минут при 0 С. Образующийся в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 150 объемах 50 мМ Трис- буфера (рН 7,1), содержащего 120 мМ хлорида калия, 2 мМ хлорида кальция, 1 мМ хлорида магния, 0,1 аскорбиновой кислоты и 10 мкМ паргилина. Суспензию инкубируют при 37 С в течение 10 минут и затем используют в качестве раствора синаптосомных мембран для следующих испытаний. К аликвотам (900 мкл) раствора синаптосомных мембран добавляют 50 мкл раствора 3 Н-спиперона при конечной концентрации 0,2 нМ и 50 мкл раствора испытуемого соединения или 50 мкл его среды и инкубируют при 37 С в течение 20 минут. После завершения реакции смесь быстро фильтруют в вакууме через фильтры/. Фильтры промывают три раза 5 мл упомянутого выше буфера и затем измеряют радиоактивность остатка на фильтрах с помощью сцинтилляционного счетчика для жидкости. Неспецифическое связывание устанавливают по присутствию менее 100 мкМ -сульпирида. Концентрацию испытуемого соединения при ингибировании 50(50) определяют графически. Результаты суммируют в табл. 1. Поведенческая фармакология Потенциальную анксиолитическую активность соединений формулыустанавливают в скрининговой модели страха, по индуцированной стрессом гипертермии ( ,,,.. , 1990, 101, 255261). Эта методика основана на антагонизме возрастания ректальной температуры, наблюдаемого у посаженных в клетку мышей, когда их удаляют из их группы. Из полученных данных, представленных в табл. 2, очевидно, что соединения настоящего изобретения способны проявлять антагонизм к индуцированной стрессом гипертермии, обнаруживая потенциальные анксиолитические свойства. Таблица 1 Испытуемое соединение.примера 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 50 гипертермии, индуцированной стрессом, мг/кг мышь 5 0,03 7 0,06 9 0,03 16 0,06 11 0,06 6 0,06 17 0,06 Токсичность соединений настоящего изобретения в самом деле является незначительной, и они, следовательно, могут безопасно использоваться в качестве полезных лекарственных препаратов. В соответствии с настоящим изобретением пациента лечат по способу, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулыили его фармацевтически приемлемой соли. Соединение формулыили его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы для регуляции состояний,которые можно отнести на счет серотонинэргических дисфункций, таких как ухудшение терморегуляции или функции памяти, расстройства сна, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств,гипертензия, гиперемезис, депрессия, страх или психоз, или регуляция насыщения или синдром отмены лекарственного препарата, церебральная ишемия. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей производное эрголина общей формулыили его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Соединения формулыи их соли, описанные здесь, могут быть введены парентеральным или пероральным способом, предпочтительно пероральным способом. В зависимости от способа введения композиции могут находиться в твердой, полутвердой или жидкой дозированной форме, такой как, например, таблетки,пилюли, капсулы, порошки, жидкости, суспензии и т.п. Композиция может включать обычные фармацевтические носители, адъюванты и т.д. Доза настоящих лекарственных средств изменяется в соответствии с полом, возрастом, состоянием или медицинскими картами пациентов, а также в соответствии со способом или целью введения. Вообще, лекарственные препараты могут вводиться в виде единичных доз или в виде раздельных доз, чтобы обеспечить,скажем, около 0,1-10 мг/кг веса тела в день эффективного ингредиента, предпочтительно - около 0,1-5 мг/кг веса тела. Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, готовят обычными способами с обычными ингредиентами. Так, для перорального введения, фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения,представляют собой, предпочтительно, таблетки, пилюли или капсулы, которые содержат активное вещество вместе с разбавителями, такими как, например, лактоза, декстроза, маннит, сорбит, сахароза, целлюлоза,смазывающими веществами, например, кремнеземом, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом кальция или магния или полиэтиленгликолями или они также могут содержать связывающие вещества, такие как,например, крахмалы, желатин, метилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакант, поливинил-пирролидон диспергирующие средства, такие как, например, крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты вспенивающую смесь, красящее вещество подслащивающие вещества увлажняющие агенты, такие как, например, лецитин,полисорбаты, лаурилсульфаты, и вообще нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, применяемые при изготовлении фармацевтических препаратов. Упомянутые фармацевтические препараты могут быть изготовлены известными способами, например используя процессы смешения, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного или пленочного покрытия. Упомянутые фармацевтические препаративные формы, содержащие соединения изобретения, также могут быть изготовлены известными способами, и они могут представлять собой, например, сироп или капли для перорального введения, стерильные растворы для инъекций или суппозитории. Следующие далее примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1. 2-Тиометил-6-метил-8-метоксикарбонил-(13,14)-трет-бутилэрголин(, 1, 23, 33,23,0) К раствору 23 г 2-тиометил-6-метил-8-метоксикарбонил-эрголина в 230 мл трифторуксусной кислоты добавляют по каплям 24,5 мл трет-бутилацетата. Полученный раствор нагревают при 40 С в течение 5 часов. Растворитель выпаривают, и темный остаток обрабатывают этилацетатом и 0,1 гидроксидом аммония. Органическую фазу промывают солевым раствором и сушат (24). Растворитель удаляют и пенистый остаток растворяют в минимальном количестве метанола. При охлаждении кристаллизуют 13,7 г 138 4445 1 производного, т.пл. 259-261 С. Хроматографированием маточной жидкости получают 4,2 г соответствующего 14-производного, т.пл. 280-283 С. Пример 2. 6-Метил-8-метоксикарбонил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33, АСО 2 СН 3,0) К кипящему с обратным холодильником раствору 5,75 г 2-тиометил-6-метил-13-трет-бутилэрголина в 300 мл метанола в атмосфере азота добавляют частями 10 г никеля Ренея. После 10-минутного кипячения кипящую смесь фильтруют, иРенея тщательно промывают метанолом. Растворитель удаляют, остаток кристаллизуют из этилацетата и получают 4,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 175-177 С. Пример 3. 6-Метил-8-гидроксиметил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33, АОН,1) К раствору 4,5 г боргидрида натрия в 50 мл метанола добавляют по каплям раствор 4,5 г 6-метил-8 метоксикарбонил-13-трет-бутилэрголина в 30 мл метанола. Полученную суспензию при перемешивании нагревают при 50 С в течение 1 часа. Образовавшийся мутный раствор разбавляют 200 мл воды и затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают солевым раствором и сушат. Упаривание растворителя и кристаллизация из этанола дают 3,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 240-243 С. Пример 4. 6-Метил-8-аминометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,2,1) К суспензии 3 г 6-метил-8-гидроксиметил-13-бутилэрголина, 3 г трифенилфосфина и 2 г фталимида в 30 мл тетрагидрофурана при перемешивании добавляют по каплям раствор 2,35 г диэтилазодикарбоксилата в 20 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают в течение 2 часов затем образовавшийся оранжевый раствор разбавляют 200 мл 0,1 метансульфоновой кислоты и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подщелачивают гидроксидом аммония и затем экстрагируют этилацетатом. После промывания соляным раствором и высушивания раствор концентрируют при пониженном давлении и получают 4 г 6-метил-8-фталимидометил-13-третбутилэрголина, т.пл. 132-137 С. К раствору, содержащему фталимидное производное в 100 мл этанола, добавляют 10 мл 98 гидразингидрата. После перемешивания в течение 3 часов суспензию фильтруют, и фильтрат, после упаривания растворителя, растворяют в этилацетате, раствор тщательно промывают 0,1 гидроксидом натрия. Органическую фазу промывают соляным раствором и сушат. Концентрацией раствора получают 2,4 г названного в заголовке соединения, т.пл. 231-233. Пример 5. 6-Метил-8-бензоиламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,,1) К раствору 2 г 6-метил-8-аминометил-13-трет-бутилэрголина в 50 мл пиридина добавляют 0,95 г бензоилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов образовавшийся раствор разбавляют этилацетатом и промывают 0,1 раствором гидроксида натрия и затем солевым раствором. После высушивания растворитель удаляют, и остаток растворяют в обработанном углем метаноле, затем дважды кристаллизуют из ацетона и получают 2,4 г названного в заголовке соединения, т.пл. 190-193 С. Пример 6. 6-Метил-8, фенилацетиламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,2,1) Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида фенилацетилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 74 , т.пл. 165-167 С. Пример 7. 6-Метил-8-пивалоиламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,,1) Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида пивалоилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 60 , т.пл. 235-238 С. Пример 8. 6-Метил-8-изоникотиноиламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,54,1) Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида гидрохлорид изоникотиноилхлорида, получают названное в заголовке соединение с выходом 45 , т.пл. 241-243 С. Пример 9. 6-Метил-8-(5-бромникотиноил)аминометил-13-трет-бутилэрголин 4445 1 Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида гидрохлорид 5-бромникотиноилхлорида,получают названное в заголовке соединение с выходом 75 , т.пл.285-287 С. Пример 10. 6-Метил-8-бензилоксикарбониламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33, ,1) Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида бензилоксикарбонилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 55 , т.пл. 139-142 С. Пример 11. 6-Метил-8-этоксикарбониламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,225,1) Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида этоксикарбонилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 80 , т.пл. 235-237 С. Пример 12. 6-Метил-8-фениламинокарбониламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,,1) К раствору 3,2 г 6-метил-8-аминометил-13-трет-бутилэрголина в 50 мл диоксана добавляют 1,5 г фенилизоцианата. Образовавшийся раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель удаляют и остаток хроматографируют на прокладке из силикагеля, элюируя хлороформом. После упаривания растворителя и кристаллизации из этанола получают названное в заголовке соединение с выходом 70 ,т.пл. 238-240 С. Пример 13. 6-Метил-8-циклогексилкарбониламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,611,1) К раствору 1,92 г циклогексанкарбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 1,7 г карбонилдиимидазола. Полученный раствор нагревают при 50 С в течение 10 минут. К образовавшемуся прозрачному раствору добавляют 3,1 г 6-метил-8-аминометил-13-трет-бутилэрголина, и нагревание продолжают в течение 3 часов. Растворитель удаляют испарением, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После промывания солевым раствором и сушки полученный раствор концентрируют и получают 3,8 г названного в заголовке соединения, т.пл. 151-154 С. Пример 14. 6-Метил-8-(1-адамантил)карбониламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,,1) Действуя как в примере 13, но используя вместо циклогексанкарбоновой кислоты адамантан-1 карбоновую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 60 , т.пл. 240-243 С. Пример 15. 6-Метил-8-(3-фенил)акрилоиламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33, 22,1) Действуя как в примере 13, но используя вместо циклогексанкарбоновой кислоты 3-(фенил)акриловую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 35 , с т.пл. 190-191 С. Пример 16. 6-Метил-8-(1,5-диметил-3-пиразоил)аминометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,32(3)2,1) К раствору 2,2 г 1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты и 1,5 мл триэтиламина в 20 мл диметилформамида при 0 С добавляют по каплям 1,1 г этилхлоркарбоната. После перемешивания в течение 5 минут добавляют по каплям раствор 3,1 г 6-метил-8-аминометил-13 трет-бутилэрголина в 20 мл диметилформамида, и образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток обрабатывают метиленхлоридом и раствор промывают раствором 0,1 гидроксида натрия. После промывания солевым раствором и сушки растворитель удаляют и остаток дважды кристаллизуют из ацетона, получают 2,7 г названного в заголовке соединения, т.пл. 262-265 С. Пример 17. 6-Метил-8-(2-метил-4-тиазоил)аминометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,32(3),1) Действуя как в примере 16, но используя вместо 1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты 2-метил-4 тиазолкарбоновую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 45 , т.пл. 265-268 С. Пример 18. 6-Метил-8-бензоиламиноэтил-13-трет-бутилэрголин 4445 1 Действуя как в примерах 1-5, но используя в качестве исходного вещества 2-тиометил-6-метил-8 метоксикарбонилметилэрголин вместо 2-тиометил-6-метил-8-метоксикарбонилэрголина, получают названное в заголовке соединение с выходом 55 , т.пл. 187-189 С. Пример 19. 2-Бром-6-метил-8-бензоиламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 1, 2, 33,,1) К раствору 2 г 6-метил-8-бензоиламинометил-13-трет-бутилэрголина в 75 мл диоксана добавляют порциями 0,9 г -бромсукцинимида. После перемешивания при 40 С в течение 2 часов растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом. После кристаллизации из изопропанола получают 1,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 151155 С. Пример 20. 6-Метил-8-аминометил-14-трет-бутилэрголин(, 12, 33,2,1, 14-изомер) Действуя как в примерах 2-4, но используя в качестве исходного вещества 2-тиометил-6-метил-8 метоксикарбонил-14-трет-бутилэрголин, получают названное в заголовке соединение, т.пл. 215-217 С. Пример 21. 6-Метил-8-бензоиламиноэтил-14-трет-бутилэрголин(, 12, 33, АСО 2 Н,0) К раствору 6,2 г 6-метил-8-метоксикарбонил-13-трет-бутилэрголина в 50 мл метанола при перемешивании добавляют по каплям 20 мл 1 М . После выдерживания при комнатной температуре в течение 2 часов растворитель удаляют, и остаток разбавляют 100 мл Н 2 О и обрабатывают 20 мл 1 М НС. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, затем кристаллизуют из кипящего метанола и получают 5,1 г названного в заголовке соединения,т.пл. 237-239 С. Пример 23. 6-Метил-8-(2-пиразинил)аминокарбонил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,432,0) К раствору 4 г 6-метил-8-карбокси-13-трет-бутилэрголина и 1,7 г -гидроксибензотриазола в 50 мл диметилформамида добавляют 2,5 г дициклогексилкарбодиимида и образовавшийся раствор перемешивают при 0 С в течение получаса, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и обрабатывают 1,2 г 2-аминопиразина. Образовавшийся мутный раствор нагревают при 80 С в течение 5 часов, затем удаляют растворитель. Остаток обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После промывания солевым раствором и сушки удаляют растворитель и сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, элюируя метиленхлоридом. Кристаллизация из ацетона дает 3,7 г названного в заголовке соединения, т.пл. 271-273 С. Пример 24. 6-Метил-8-(2,6-диметил-4-пиримидинил)аминокарбонил-14-трет-бутилэрголин(, 12, 33,42(3)2,0, 14-изомер) Действуя как в примерах 22 и 28, но используя вместо 6-метил-8-метоксикарбонил-13-третбутилэрголина 6-метил-8-метоксикарбонил-14-трет-бутилэрголин, а вместо 2-аминопиразина 2,6-диметил 4-аминопиримидин, получают названное в заголовке соединение с выходом 45 , т.пл. 284-287 С. Пример 25. 6-Метил-8-(2-тиазолидинил)аминокарбонил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,32,0) Действуя как в примере 23, но используя вместо 2-аминопиразина 2-аминотиазол, получают названное в заголовке соединение с выходом 70 , т.пл. 230-234 С. Пример 26. 6-Метил-8-(6-хлор-3-пиридазинил)аминокарбонил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,422,0) Действуя как в примере 23, но используя вместо 2-аминопиразина 6-хлор-3-аминопиридазин, получают названное в заголовке соединение с выходом 35 , т.пл. 257-259 С.(, 12, 33,4522,2) Смесь 5,1 г 6-метил-8-аминометил-13-трет-бутилэрголина и 1,8 мл метилакрилата в 100 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляют испарением и остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 6 г 6-метил-8(2-метоксикарбонилэтил)аминометил-13-третбутилэрголина, плавящегося при 153-157 С (, 12, 33, АНС 2 Н 4 С 2 СН 3,1). К раствору 2,9 г цианата калия в 30 мл воды добавляют по каплям раствор 6 г 6-метил-8(2 метоксикарбонилэтил)амино-метил-13-трет-бутилэрголина в 120 мл воды и 35 мл 1 . Реакционную смесь нагревают при 80 С в течение 4 часов и затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отделяют, промывают водой и кристаллизуют из этанола, получают 4,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 297-302 С. Пример 28. 6-Метил-8-(2-тиазолидинил)аминокарбонил-14-трет-бутилэрголин(, 12, 33,32,0) Действуя как в примере 25, но используя вместо 6-метил-8-карбокси-13-трет-бутилэрголина 6 метил-8-карбокси-14-трет-бутилэрголин, получают названное в заголовке соединение с выходом 60 , т.пл. 243-247 С. Пример 29.(, 12, 33,3, п 1) К раствору 3,2 г 6-метил-8-аминометил-14-трет-бутилэрголина в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 1,5 г свежеприготовленного ацетилизотиоцианата. После перемешивания в течение 3 часов полученный желтый раствор упаривают досуха и остаток фильтруют через тонкий слой силикагеля, элюируя дихлорметаном. После кристаллизации из ацетона получают названное в заголовке соединение с выходом 40 , т.пл. 220-223 С. Пример 30.(, 12, 33,-65,1) Действуя как в примере 29, но используя вместо ацетилизотиоцианата бензоилизотиоцианат, получают названное в заголовке соединение с выходом 75 , т.пл. 287-289 С. Пример 31.(, 12, 33,65,1) К раствору 4,4 г -(6-метилэрголин-14-трет-бутил-8-ил)метилбензоилтиомочевины в 50 мл этанола добавляют по каплям раствор 3,5 нитрата серебра в 20 мл воды. Полученный черный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 минут и затем фильтруют через слой целита. Растворитель удаляют, и остаток обрабатывают этилацетатом. После промывания солевым раствором и сушки (4) растворитель выпаривают, и сырой продукт дважды перекристаллизовывают из ацетона, получают 2,8 г названного в заголовке соединения, т.пл. 293-297 С. Пример 32. 6-Метил-8-бензоиламино-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,,0) Действуя как в примере 5, но используя вместо 6-метил-8-аминометил-13-трет-бутилэрголина 6 метил-8-амино-13-трет-бутилэрголин, получают названное в заголовке соединение с выходом 60 , т.пл. 143-145 С. Пример 33. 6-Метил-8-(2-фурил)акрилоиламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,2243,1) Действуя как в примере 13, но используя вместо циклогексанкарбоновой кислоты 3-(2-фурил)акриловую кислоту (Е), получают названное в заголовке соединение с выходом 25 , т.пл. 173-178 С. Пример 34. 6-Метил-8-(3,4-диметоксибензоил)аминометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,892,1) Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида 3,5-диметоксибензоилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 75 , т.пл. 153-157 С.(, 12, 33,4365,1) Действуя как в примере 16, но используя вместо 1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты 1 фенилпиррол-2-карбоновую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 35 , т.пл. 135137 С. Пример 36. 1,6-диметил-8-бензоиламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 3,,1) К раствору 2 г гидроксида натрия в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 2 г 6-метил-8 бензоиламинометил-13-трет-бутилэрголина. После перемешивания в течение 20 мин добавляют раствор 3 г метилиодида в 5 мл диметилсульфоксида и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. После высушивания растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/циклогексан 1/1. Фракции, содержащие продукт, объединяют. Выпаривание растворителя и кристаллизация из этилацетата дает 1,3 г целевого соединения. Т.пл. 172-175 С. Пример 37. 6-метил-8-аминокарбонилоксиметил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,2,1) К раствору 3,1 г 6-метил-8-гидроксиметил-13-трет-бутилэрголина в 30 мл пиридина порциями добавляют 3 г н-нитрофенилхлоркарбоната при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа получают желтоватый раствор, обрабатывают 10 мл концентрированного раствора гидроксида аммония и полученный желтый раствор выстаивают в течение 1 часа. Растворитель удаляют и остаток разделяют между этилацетатом и разбавленным раствором карбоната натрия. После высушивания растворитель удаляют и остаток, растворенный в ацетоне, обрабатывают древесным углем. Концентрирование чистого раствора дает 2,1 г целевого соединения. Т.пл. 196-200 С. Пример 38. 6-метил-8-аминокарбонилоксиметил-14-трет-бутилэрголин(, 12, 33,2,1) Соединение получают по методике примера 39, используя 6-метил-8-гидроксиметил-14-третбутилэрголин вместо 6-метил-8-гидроксиметил-13-трет-бутилэрголина, выход 70 . Т.пл. 171-173 С. Пример 39. 6-метил-8-(4-метоксибензоил)аминометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,643,1) Соединение получают по методике примера 5, используя 4-метоксибензоилхлорид вместо бензоилхлорида, выход 80 . Т.пл. 162-167 С. Пример 40. 6-метил-8-(4-трифторметилбензоил)аминометил-14-трет-бутилэрголин(, 12, 33,643,1) Соединение получают по методике примера 5, используя 6-метил-8-аминометил-14-трет-бутилэрголин вместо 6-метил-8-аминометил-13-трет-бутилэрголина и 4-трифторметилбензоилхлорид вместо бензоилхлорида, выход 65 . Т.пл. 183-185 С. Пример 41. 6-метил-8-(2-нафтил)карбониламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,107,1) Соединение получают по методике примера 13, используя -нафтойную кислоту вместо циклогексанкарбоновой кислоты, выход 45 . Т.пл. 212-215 С. Пример 42. 6-метил-8-(2-бензотиофен)карбониламинометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,86,1) Соединение получают по методике примера 13, используя 2-бензотиофенкарбоновую кислоту вместо циклогексанкарбоновой кислоты, выход 50 . Т.пл. 215-219 С. Пример 43. 6-метил-8-гуанидинметил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,-2,1) К раствору 3 г 6-метил-8-аминометил-13-трет-бутилэрголина в 50 мл этанола добавляют порциями 2 г нитрат 3,5-диметил-1-гуанилпиразола. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, после 4445 1 охлаждения твердое кристаллическое вещество дважды перекристаллизовывают из кипящего метанола, получая 1,3 г целевого соединения в виде нитрата. Т.пл. 260-270 С. Пример 44. 6-метил-8-(5-фенил-2-пирролил)аминометил-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,43(65),1) Соединение получают по методике примера 13, используя 5-фенилпирролил-2-карбоновую кислоту вместо циклогексанкарбоновой кислоты, выход 35 . Т.пл. 142-149 С. Пример 45. 6-метил-8-амино-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33,2,0) Раствор 25 г 6-метил-8-метоксикарбонил-13-трет-бутилэрголина в смеси 200 мл этанола и 50 мл гидразингидроксида 98 кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляют и осадок перекристаллизовывают дважды из этанола, получая 18 г 6-метил-8 гидразинкарбонил-13-трет-бутилэрголина. Т.пл. 187-192 С. К перемешиваемому раствору 16 г 6-метил-8-гидразинкарбонил-13-трет-бутилэрголина в 100 мл соляной кислоты 1 М добавляют по каплям раствор 3,8 г нитрита натрия в 10 мл воды при 5 С. Через 15 минут полученный раствор обрабатывают 5 мл соляной кислоты 12 М и быстро нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 10 мин. После охлаждения раствор подщелачивают концентрированным раствором гидроксида аммония и по частям этилацетатом. После высушивания остаток, растворенный в этаноле, обрабатывают древесным углем. Концентрирование раствора дает 10,4 г 6-метил-8-амино-13-трет-бутилэрголина. Т.пл. 145-149 С. Пример 46. 6-метил-8-гидрокси-13-трет-бутилэрголин(, 12, 33, АОН,0) К перемешиваемому раствору 10 г 6-метил-8-амино-13-трет-бутилэрголина в 50 мл уксусной кислоты добавляют 4,5 г нитрита натрия в 10 мл воды при 5 С. После перемешивания в течение 1 часа полученный желтый раствор гидрируют при давлении водорода 1 атм, используя в качестве катализатора 10/. После удаления растворителя полученную реакционную смесь разбавляют хлороформом, подщелачивают концентрированным раствором гидроксида аммония и по частям добавляют солевой раствор. После высушивания и удаления растворителя остаток пропускают через колонку с маленьким слоем силикагеля, элюируя смесью этилацетат/циклогексан 2/1. Фракции, содержащие продукт, объединяют, концентрируют раствор с получением 7,4 г 6-метил-8 ацетилокси-13-трет-бутилэрголина. Т.пл. 165-168 С. К раствору 5 г 6-метил-8-ацетилокси-13-трет-бутилэрголина в 30 мл этанола добавляют 3,5 мл гидроксида натрия 5 М. По истечении 30 мин осадок фильтруют, промывая этанолом, и сушат, получая 3,9 г целевого соединения. Т.пл. 187-193 С. Пример 47. Приготовление таблеток. Соединение примера 5 ( 23892) 5 мг лактоза 200 мг кукурузный крахмал 50 мг стеарат магния 5 мг. Способ приготовления 23892, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и равномерно увлажняют водой. После просеивания увлажненной массы и сушки на полочной сушилке смесь снова пропускают сквозь сито и добавляют стеарат магния. Полученную смесь прессуют в таблетки весом в 260 мг каждая. Пример 48. Приготовление капсул. Соединение примера 9 (-27823) 5 мг лактоза 200 мг стеарат магния 5 мг. Способ приготовления 27823 смешивают с остальными добавочными продуктами, образованную смесь пропускают через сито и перемешивают до однородного состояния в подходящем аппарате. Образующейся в результате смесью заполняют твердые желатиновые капсулы (по 210 мг на капсулу). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 14