Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

(72) Авторы ХИММЛЕР Томас РАСТ Хуберт(57) 1. Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8 ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (-полугидрохлорид),имеющий определенную с помощью ДТА температуру плавления 278-280 С. 2. Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, имеющий рентгено-дифрактограмму порошка со следующими значениями 2 с высокой и средней интенсивностью 2 5,86 6,90 7,26 8,98 9,35 10,13 10,68 10,97 12,41 13,67 14,57 14,89 15,73 16,07 16,47 16,87 17,78 18,91 19,81 20,04 7735 1 2006.02.28 20,62 20,75 20,93 21,46 21,74 22,92 25,36 25,71 26,98 27,58 28,24 30,61 и определенную с помощью ДТА температуру плавления 278-280 С. 3. Фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью, содержащая активное вещество, вспомогательные вещества и наполнители, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит эффективное количество -полугидрохлорида по п. 1 или 2. Настоящее изобретение относится к полугидрохлориду 8-циан-1-циклопропил-7-(1,62,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, способу ее получения, а также к содержащему ее антибактериальному средству. 8-Циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4 оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулыв дальнейшем будет обозначаться как известна из - 19 633 805 или РСТ-заявки 97 903 260.4. Она получается соответственно путем реакции 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3 хинолинкарбоновой кислоты формулы где- фтор или предпочтительно хлор 2 в присутствии вспомогательного основания и в одном из подходящих растворителей. Сформулывозможно достижение растворимости в воде около 0,02(масса/масса). Эта растворимость не является достаточной для практического применения(растворы для инъекций или пероральные формы применения). Для многих других хинолинкарбоновых кислот известно, что они используются в рецептурах в форме определенных солей. В качестве солей используются при этом, с одной стороны, соли металлов хинолинкарбоновой кислоты (например щелочные карбоксилаты), а с другой - кислые аддукты (протонирование основного центра остатка амина замещенной хинолинкарбоновой кислоты). В качестве таких кислых аддуктов часто применяются, например, мезилаты, тозилаты и гидрохлориды. Гидрохлориды особенно просто изготавливаются, фармацевтически приемлемы и обладают отчетливо лучшей растворимостью, чем нейтральные соединения. известен из 97/31001. Это соединение может характеризоваться своими рентгено-дифрактограммой порошка,дифференциально-термическим анализом (ДТА) и инфракрасным спектром (ИК). Рентгено-дифрактограмма порошка представлена в виде приведенных в таблице 1 рефлексов (2 (2 тэта) ) высокой и средней интенсивности (30 относительной интенсивности). Таблица 1 Рентгено-дифрактограмма порошка -гидрохлорида формулы 2 (2 тэта) 6,70 13,11 15,63 25,69 25,90 Рентгено-дифрактограмма порошка -гидрохлорида формулытакже представлена на фиг. 1. Температура плавления -гидрохлорида, определенная с помощью ДТА, составляет 305-307 С (при разложении). Дифференциально-термическая диаграмма приведена на фиг. 2. ИК-спектр -гидрохлорида формулыпредставлен на фиг. 3. 3-гидрохлорид формулыможет быть получен в принципе известными методами. Так, например, возможно растворформулыв воде смешать с одним мольэквивалентоми раствор выпарить досуха. Другой метод заключается в том, что этиловый эфир 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы омыляется обводненной соляной кислотой и выпавший -гидрохлорид формулывыделяется. С -гидрохлоридом формулывозможно получить растворимость в воде, примерно равную 2,8(мас/мас). Вместе с тем он лучше растворим в воде, чемформулы , но не для всех форм в желательных количеств. Согласно данному изобретению, было установлено, что неожиданно -полугидрохлорид формулы особенно хорошо растворим в воде. С -полугидрохлоридом формулыможно приготовить 19 -ный (мас/мас) раствор в воде. Объектом изобретения является кристаллический -полугидрохлорид формулы ,который в том числе отличается тем, что имеет рентген-дифрактограмму порошка в виде приведенных в таблице 2 рефлексов высокой и средней интенсивности (30 относительной интенсивности). Таблица 2 Рентген-дифрактограмма -полугидрохлорида формулы 2 (2 тэта) 5,86 6,90 7,26 8,98 9,35 10,13 10,68 10,97 12,41 13,67 4-полугидрохлорид формулы , согласно изобретению, кроме того, отличается тем, что температура его плавления, определенная путем дифференциально-термического анализа, составляет 278-280 С. Соответствующая дифференциально-термическая диаграмма представлена на фиг. 5.-полугидрохлорид формулы , согласно изобретению, кроме того, отличается тем, что имеет инфракрасный спектр, измеренный в , приведенный на Фиг. 6.-полугидрохлорид формулынеизвестной кристаллической формы можно также в принципе изготовить известным способом, например смешивая водный растворформулыс 0,5 моль-эквивалентом , и испарить этот раствор досуха. Точно таким же образом в принципе можно смешатьформулыиформулыв молярном отношении один к одному в воде, чтобы суммарная концентрация оставалась менее 20 . Полученный раствор можно затем испарить досуха. Кроме того, согласно данному изобретению было найдено, что, неожиданно можно непосредственно изготовить -полугидрохлорид формулы , который характеризуется через ранее приведенную рентгено-дифрактограмму порошка и ранее приведенную дифференциально-термическую диаграмму. Предметом настоящего изобретения таким образом, кроме того, является -полугидрохлорид формулы , который отличается тем, что получен путем реакции 7-галоген 8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы ,в которой галоген - фтор или предпочтительно хлор, с (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонаном формулы , при необходимости в присутствии основания в одном из следующих растворителей или смесей растворителей а) алифатический спирт с, по крайней мере, четырьмя атомами углерода, как, например,бутанол, изобутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, 1-пентанол б) смесь алифатических спиртов с, по крайней мере, тремя атомами углерода, как, например,пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, 2-бутанол, трет-бутанол или 1-пентанол с полярным апротонным растворителем -метил-пирролидоном 5 7735 1 2006.02.28 в) смесь пропанола и ,-диметилформамида или г) смесь этанола с -метил-пирролидоном с добавкой основания в виде третичного амина, как, например, трипропиламин, трибутиламин, -этил-морфолин, -пропилморфолин и/или -бутилморфолин. Предпочтительны варианты с растворителем в виде смеси б) или в) (смесевые растворители) с соотношением смеси от 11 до 31 и в особенности предпочтительно с вариантом выполнения от 11 до 21. Пригодными основаниями согласно вариантам изготовления являются растворители и смесевые растворители от а) до в) в виде третичных аминов, как, например, триэтиламин,трипропиламин, этилдиизопропиламин (сильное основание), трибутиламин, -этилморфолин, -пропилморфолин, -бутилморфолин. При вариантах изготовления от а) до г) предпочтительны формы выполнения, при которых применяется избыток (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана формулы . При вариантах изготовления от а) до г) применяется на 1 моль соединенияпреимущественно от 1 до 2 моль основания, наиболее предпочтительно от 1,1 до 1,5 моль основания. Реакция для вариантов изготовления от а) до г) протекает при нормальном или повышенном давлении между 1-100 бар, предпочтительно между 1-20 бар. Реакция для вариантов изготовления от а) до г) протекает при температуре между 0200 С, предпочтительно между 20-150 С. На 1 моль соединенияприменяется преимущественно 1-2 моля, наиболее предпочтительно 1-1,5 моля соединения .-полугидрохлорид формулывыпадает из реакционной смеси и может быть отфильтрован. Отфильтрованное твердое вещество может очищаться при необходимости с помощью промывки водой со спиртом, применяемым в реакции. Исходные продукты формули , используемые для изготовления , известны-полугидрохлорид формулыобладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Его широкое применение основано на свойствах . Рентген-дифрактограмма порошка для характеристики кристаллических модификаций-гидрохлорида и -полугидрохлорида была получена на трансмиссионном дифрактометре - с чувствительным детектором (2) фирмы . Температура плавления была получена методом ДТА на приборе 820 фирмы -. При этом нагрев пробы производился на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 20 К/мин. ИК-спектр был получен на приборе 60 фирмыв . Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема. Описанные растворители/системные основания в следующих примерах особенно предпочтительны. Сравнительный пример Получение -гидрохлорида формулы 850 г Этилового эфира 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан 8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты прибавляют в смесь из 1600 мл воды и 800 мл 10 соляной кислоты. Нагревают реакционную смесь до кипения,причем эфир остается в растворе, и затем вскоре продукт начинает выпадать. Суспензию продолжают нагревать в течение трех часов при кипении. Затем смесь охлаждают до 50 С и добавляют к ней 1500 мл этанола. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и перемешивают 1 час при этой температуре. Отфильтровывают твердое вещество (осадок), промывают его затем 1000 мл этанола и сушат при температуре 60 С до постоянного веса. Получают 845,5 г вещества бежевого цвета. 6 7735 1 2006.02.28 Элементный анализ (вычисленная формула для гидрохлорида 212243, молекулярная масса 432,89) Углерод эксп. 58,2(вычисл. 58,27 ) Водород эксп. 5,1(вычисл. 5,12 ) Хлор эксп. 8,1(вычисл. 8,19 ). Продукт демонстрирует рентген-дифрактограмму порошка, приведенную на фиг. 1,диференциально-термическую диаграмму, приведенную на фиг. 2, и ИК-спектр, приведенный на фиг. 3. Получение -полугидрохлорида формулыПример 1 9,2 г 7-Хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты прибавляют в смесь из 30 мл бутанола, 18 мл -метил-пирролидона и 4,85 г сильного основания. Нагревают до образования обратной флегмы и прикапывают затем 4,17 г (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана. После окончания прикапывания перемешивают еще 3 часа при стекающей флегме, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество, промывают его в общей сложности 20 мл бутанола и сушат при 60-70 С в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса. Получают 8,54 г твердого вещества бежевого цвета, которое имеет показанную на фиг. 4 рентгено-дифрактограмму порошка и показанную на фиг. 5 диаграмму ДТА. Элементный анализ (вычисленная формула для -полугидрохлорида 21 22,50,5 4 3 , молекулярная масса 414,658) Хлор эксп. 4,2(вычисл. 4,275 ). Пример 2 Смесь из 9,2 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 60 мл бутанола и 4,85 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 4,17 г (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 20 мл бутанола и сушат до постоянного веса. Получают 10,6 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует -полугидрохлориду формулы . Элементный анализ (вычисленная формула для -полугидрохлорида 2122,50,543, молекулярная масса 414,658) Углерод эксп. 60,55(вычисл. 60,83 ) Водород эксп. 5,3(вычисл. 5,23 ) Хлор эксп. 4,2(вычисл. 4,275 ) Азот эксп. 13,5(вычисл. 13,51 ) Кислород эксп. 11,7(вычисл. 11,58 ). Пример 3 Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл пропанола, 9 мл -метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1,6)-2,8 диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл пропанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,6 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует -полугидрохлориду. Элементный анализ (вычисленная формула для -полугидрохлорида 2122,50,543,молекулярная масса 414,658) Хлор эксп. 4,3(вычисл. 4,275 ). 7 7735 1 2006.02.28 Пример 4 Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл изопропанола, 9 мл -метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1,6)-2,8 диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл изопропанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,3 г твердого вещества бежевого цвета. Элементный анализ (вычисленная формула для -полугидрохлорида 2122,50,543,молекулярная масса 414,658) Хлор эксп. 4,2(вычисл. 4,275 ). Пример 5 Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл 2-бутанола, 9 мл -метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1,6)-2,8 диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл 2-бутанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,6 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует полугидрохлориду формулы . Элементный анализ (вычисленная формула для -полугидрохлорида 2122,50,543,молекулярная масса 414,658) Хлор эксп. 4,2(вычисл. 4,275 ). Пример 6. Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл изобутанола, 9 мл -метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1,6)-2,8 диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл изобутанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,99 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует полугидрохлориду формулы . Элементный анализ (вычисленная формула для -полугидрохлорида 2122,50,543,молекулярная масса 414,658) Хлор эксп. 4,2(вычисл. 4,275 ). Пример 7 Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл трет-бутанола, 9 мл -метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1,6)-2,8 диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл подогретого трет-бутанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,38 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует -полугидрохлориду формулы . Элементный анализ (вычисленная формула для -полугидрохлорида 2122,50,543,молекулярная масса 414,658) Хлор эксп. 4,2(вычисл. 4,275 ). 7735 1 2006.02.28 Пример 8 Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл 1-пентанола, 9 мл -метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1,6)-2,8 диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл 1-пентанола и сушат до постоянного веса. Получают 3,0 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует полугидрохлориду формулы . Элементный анализ (вычисленная формула для -полугидрохлорид 2122,50,543,молекулярная масса 414,658) Хлор эксп. 4,3(вычисл. 4,275 ). Пример 9 Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл -метил-пирролидона и 3,47 г трибутиламина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл этанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,0 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует -полугидрохлориду формулы . Элементный анализ (вычисленная формула для -полугидрохлорида 2122,50,543,молекулярная масса 414,658) Хлор эксп. 4,2(вычисл. 4,275 ). Пример 10 Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл -метил-пирролидона и 2,16 г -этилморфолина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1,6)-2,8 диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл этанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,4 г твердого вещества бежевого цвета. Элементный анализ (вычисленная формула для -полугидрохлорида 2122,50,543,молекулярная масса 414,658) Хлор эксп. 4,3(вычисл. 4,275 ). Пример 11 Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл пропанола, 9 мл ,-диметилформамида и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1,6)-2,8 диазабицикло 4.3.0 нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл пропанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,4 г твердого вещества бежевого цвета. Элементный анализ (вычисленная формула для -полугидрохлорида 2122,50,543,молекулярная масса 414,658) Хлор эксп. 4,2(вычисл. 4,275 ). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.