Способ получения производных эрголина или их солей

иэобротенне относится к способу по- шствлнют при 50-100 в течение 5 л-учения новых производных эргопнна об- 24 ч. дед фрмуды . п р и м е р 1 . ДЗ-лииэопропнл-Зда Смесь 5 г 6 метил 83 Асарбокси- 7 эрголнна и 2.3 г динзопропнлкарбоднамида в 500 мл тетрвгидрофуранв кипяЮ тят с обратным холодильником при перемешиванин в атмосфере азота на протяжении 2411. Ревультириюшни раствор упарнвают в вакууме до сухого остатка,. остаток отбирают в-хпороформеу и 5-ном груша 15 растворе гидроокиси натрия. Органичесд сдллгГвмид НЧ 02-54 - кую фазу отделяют, осушают над без- алкены Ц водным сульфнтом натрия и упаривают Е и НЕ-г Сд-Сдгалкил, никлопэнсип в дакуума Остаток хромацгографируют или ( ддиметпдамино)ф 1-с 4 цадкш при на силикагеле (элюентжпороформ 61- мим ч КБ 96 днвременн де 720 метанола) с получением целевого соеди анметнламино 7-С 1-С 4 ащил или их еды тпп 202204 С. после крис- шеи с органической или неорганическон джинна из диэтидовдго эфтчдкислотой, обладвюшнэъ-ценнымнфармаа- п р и м е р 2 13 динаоропил-3 цсологическими свойствами. д 411, 6. димедчдэргодтьвер кагбо с Известен способ пыхтения емидньщ 25 диддмшевшд, Н, г 2 дсн 15,122 г н производныхцсарбоновъш кислот путем - дБ р 6(СН 32 СН - 3. взаимодействия карбоновых кислот с - производными яербодиимидов в таком растворителе, как чратрагндрофурвн 1 Цепь ИЭОРЭЧВНЕЭ получение новых д пронзводныхарголшаоввш алкалоидов, л обладающих ценными фармакологическими . свойствами. . Поставленная цель достигается тем,что согласно способу получения производ- г А 7 Ш ЭРЮПШ Общей Формэтъгша Осно- 35 в -сн сн сн я д донт си) ванным на. известен реакции н заклю- 4 3 2 5 6 3 2,чаюшемусгрв том, что соединение обшейгде дд и д- водород и метип 231- водород или метокси Получают с 75.-ным выходом по методике примера 1, но используя 1,6 чзиметипивччврбоксиэрголш смеетза то бметип-В р-карбоисиэрголина. Цен-О левое соединение имеет т.пл. 172-174 С. П р и м е рр 3 . ДЗ-дииаопропил-З 410 ме такси-б -метнпэргопъш-В 51 нкарбонилЪ-мочевина (81 с 22 На Нформулы . Целевое соединение получают с л . - - . 79-ным выходом по методике приме 40 ра 1, но используя -1 Оо-тметокси-6. ч метил-В р-карбокснэрголнн вместо 2 а 6-метил-В р, карбоксиэргопина, тппп. 3.90 ЧЧ . - -192 с . и Н П и м ср 4 ДЗ-чцннзопропнл-З 4 4150 0 С метокси-1, бддиметилэргопин 7 Вгт 32 у - . 8 15 -карбонип)гмочевша (121 Ь 24 СНЗ где 81 24 имеют укезацнъэе значения, р 4 А 92 Н 533 СНЭ 0, дчдь -(СН 3)2 СН). в вводят во взаимодействие с соединением Ц . - - общей формуды . А епевое соединение получают по ме- к М 5 С дн д д) 50 тодикепримерн 1. но используя 10 015 5 а мг-аетодсн-ЩВ-диметило-В Зткарбоксн где 525 и Не, имеют указанные значения, этом вместо 6 метид 8 ршрбодсис последующим выделением целевых эргодшщ тд 18 О 132 С- выход 50продуктов в свободном виде или в ви- п р и м е р 5 13 дии 3 дпрдд 3 до их солен с ортннческоа или Йнеорга- 55 дбддьпропилэргопшьзгдд чшрбоннль 1нпческой КИСЛОЮЙ- мочевина из н ы дг в сн снд снг А кроме тогщвэаимодействие прово- дн 1 2 л 4 э . дят в тетрагицрофуране с процесс осъг- р Б ь-(СНЭЬСН -Целевое соединение получают по ме-д - П р и мс р 11. . 13 цп-рет. топике примера 1, но используя бмн- бутил 3(6 метнлзрголин-8 Б -карбо нпропип-В Ъ ысарбоксиэрголин вместо нит-мочевина 21 22 На Н 84 снэ 6 метил 8 Д чсарбоксизрголнна, - - - . т.пп.18819 ОС выход 82. 5 . К 5 НЬ(СН 3 ЬцС)-П р н м е р 6 . 1,Зции.зопропипЗ- 42, бддиметилэрголшт-ЗЧ -карбо о Целевое соединение поггучеют по меч нилмочевъп 1 а(4-РэН, 3294 С э Д топике примера 1, но используя лиг-Трей д - Футишяарбопиимиц вместо пизопропилЯ 5 К 6(СНЗ)2 СН) . - - 10 кврбоциимица, 1.пл 194-1960 С. азы тоцшсе примере 1, по исподьауяд 132-19400, вьшод 85. 15 к 1 Е 2 Нч дздсно Ед Снэи П р и м е р 7 .1,Зьпи 11 иклог 13 ксил- к 42 СН С-З-(6 метилэргоцшт-85 -нврбонип) 5 Ь ( 3,3. ,мочевина 425 ЕЭН 24 СН 3 , - 5 Целевое соединение получают по меч . о р. до гюдде Примера 3, но используя пи-третд 5 Ре цикпогексип. - - УТШТКВШОДИНМИЦ вместо цизопропил- - ддрбоциимица, таил. 138-14 Ос вывход ЦЕПЭВОЭ СОЗЦИНЕНИБ ПОЛУЧЗЮТ ПО МЕ- . 1 и П р и м е р 13 .в 1-етип 3(3341, 6 щиметилэргопшч-ьб Ъ -карбо- К 5(СН 3 Ь сиг сн 2 Снд 1 Не, 52 НЫтг-Зочгвша 021 424 СНЭ 82 9 он г 30 Целевое соединение получают по меП 5 дгцикпогчексил). - в и топике примере 1, но используя М 43Целевое соединение получают по ме-щиметилвминопрспилд-дш-этнлкарбоцнч - р Целевое соединение получают по меЦелевое соединение получают по мо- шдиде РМР 3 НО ИСПОЛЬЗУЯ Н-(ЗАтопике примера 3, но используя цешшдт 45 Диметшшмннпрдпдд)4 этилкарбопнимнц гексихшврбоциимип вместо циаопроптъ- 5395 дииэпрдшддрбднимидавЦелевое соединение получают по ме- 1 5 Целевое соединение получают по ме-Й топике примера 4, по используя цпцшсло-ЗЗ шцике примера 7, на используя Б-аллнлгексшшарбоциимиц вместо цпзопропил- чУ-карбоконэрролъш вместо 6-метнл-8 карбоциимица, т.пл. 19 а 2 ооЬ, вы- карбоксиэрголшда, тд-т, 152.154 с дыЦелевое соедтшение пол-штат помето- 5 Целевое соединение получают по медика примера 1. но используя диметил- топике приме 13. нцнсполъзуя гддрбддидмид (вместо цииэопботпилкербопи-д (З-н-пропил-ва ерарбоксиерголэш вместо ймддшртпд 215217 С вьшод 1516. бчиетил--кврбоксиэргопшаа, выход 70Целевое соединение пол-тягают по 5 Ка 52 345, 125 (СНЗЬ МСН 2 Снгснг . топике примера 4. НО ИСПОЛЬЗУЯ Кит в бУТИПКВРбОПИИМИЦ змее ищштшд- топике примера- 13, но используя 6 Кдрбодиимиддт т-дд ч вьжщ рвосъ. изопР 0 Пил-8 АСВРбОКСИС-ЗРГОЛИН. т.пл. 106 ч д П р п 96,18 - 1 г 5 дР 7 - 108 Свьтэсоц 55. с бутшьз . лиметилэрголш ркврбонилу)мочевшге (Н 1-еК 4 СН т 2 ондн К 5 ЬЦН 3 ЬС) т Целевое соединение получат до Еде 5 топике примера 2 но используя дн-ТРЕТ г д бутилкарбоцнимид вмецнчтзопродидд Ц карбодиимида, выход . ч П р и м е р 19 .-1 гетилн-З(3-1 ИМетиламшОпрОпиЛ-З-(б чВ-тПИ-ПЭРГТИН 5Целевое СОЕДИНЕНИЕ ПОТГУЧДЮТ ПО МВ 20. П р и м е р 23, ДЗ-цицнклогекч 3 п - - сил-З-(Г метил-аллилэрголхш-В Э -ч 7 д-карбониЫ-мочевина (Р 1 СН 22 Ез НЦелевое соединение получают по меч топике примера 7, но используя Ъ-метилчур-чварбонттд-мочевтше КН 12 ПЭН д К 3 оединения согласно иоооретению и д . . - . фармацевтически. приемлемые соли являя 944342 4 СНЗ - кь с 2 н ются-полеэзьтми гипотензивньзми сред- д 5(с 13)2.рМ-есн 2 сн 2 СН 2. Ь ствами н Зпроявлякот ггвкже антипролвк-д. тиновюактивностьот ме иной о он Целевое соединение получают по мета- 35 у у ре д хрощей, и помимо этого противоопухолевую. дщ- примера 13 но испив в Ф. - активность от-умеренной по поршней, осочЗд-аъарбоксиорголш вместо В-метип- - ч . в, шрбаксиэртлша тт 153 1551.16 . бенно по отношению к пролактина-зависи - - А . мым опухолям. с О В. дввщдбг 1 ИЦ 3 Нф 1 фциметш . 40 - Оценка противогицертонической (гипо т тензивной) активности. м гп-З- бдшшшгерго- - рпцдъЗеТ 1 ( В каждой группе использовали по таи-ив - Ь -карбонип)мочеввна(д 2 г Яз Н, - 34 СН 2 ш 9 Аки крысы-самца расы БНК массой по р с с д р 250-300 г, Обработку живошьос произв 25 с 2 Н 5 де (ЧНЗЬ М-Н 2 дня 45 водили один раз в сутки на протяжении. - . четырехпоследовательных инея. Лекарсц-л По методике примере 19,после от- --р . . . . ванный препарат вводили путем промыванцеленнп Ъ-этшти-З-(З- г-оиэтплвмгптопроч .р . нив желудка при суспенпировеъхии в ШП)З(В ддПИЛЭРТПШВ дЧкдРбъ БЧг-номггуммиадрвбике (02. мл/1 О 0 г ниддтмтдедшдьд- Мдютдйй РВСТВОР КР- -массы тела) й Ъамеряли кровяное давдматкэгрвфнруют не силикагеле, используя,. пение (ВР) и частоту пульса (Н) косвкачестве ЭТПОНТВ ванным методом с использованием манО ПОПУЧЭНИЕМ ЦЕПВОГО СЦШЭЯ В .о жеты на хвосте (прибор для регистрации Бидеддифдсфдтдя ВЪШПП 30. Т-Пд- 3-49 кровяного давления моцелищН-ъш). 151 С. сд Певление крови и частоту пульсе изП р и м е р 21. Ъ-етип-Зи-(З иди р мерили на первые и пятые сутки леча-д ме тиламшцяпролий-ЗА В аппропплн7 51053756 а, ПЕЕПВРЩТОВ ЦПП СРЗВНЕИИП ПСПОПЕЗОБВПН гидролазш-х и ед. тетилдофа. Результаты приведены в табл. 1 и 2., Оценка токсичности. ч Мьпни-сампы в кажпойтруппе перо- 5. рады-ю обрабатывались лекарственными препаратами при распития уровнях донг ЭИРОВКН ДЛЯ ОПЦЭЛВНИЯ ОРИЕНТИРОВОЧНной токсичности. Наблюдение состояния животных проводили в течение семи су- 10 ток после введения препарата. Полученные данные сведены .-в табл, З 1 Результаты, Противогипертоническаи активность.В, приведенных табл. 1. и 2 представ- 15 пены результаты определения активности исследуеыьпо соединений- в отношении кровяного давления и частоты пульсе у самопроизвольно гипертонических крыс- -ного давления наблюдается как для дозировки 2,5 Мг/кп-твк и для попирал-Днкн, 5 мг/кг, этот эффект продолж ителг поскольку он еще отмечается на четверш тые сутки как по прошествии один час,талон ПО ПРЙПВСТВИИ ПЯТИ ЧВСОВ ПОСЛЕ введення. - 30 Соединение дзмдиднклогексил-Зм 46 -метилэрголин-8 рЙ-карбонийт мочевину испытывали при дозах 25 н благ/кг для большей позы наблюдалось существенное снижение кровяного лаве. . 35 щенки какие первые сутки, так и на . четвертые сутки лечения для дозы 5 мггхг противогнпертонический эффект былтменее вьтраженнъхм. Соединение ДЭ-пипикпогенсшта-З- Юдровяного давления на первые сутки лечения гипотензивный эффект набтод-45 делся даже нанетвертые сутки, хотя р 5 д менее вырткенньтй на первом несу послеоединение 1.3-динзопропип-З(6 5-ме тилэ рголин-в р чсврбонит-моневкпту 59 испытывали при дозировках 1 и 0,5 мг/кп и оно давало заметное снижение крова ного давления, зависящее от дозировки, Соединение 13-ци-трЕГ-бутнл 3 410 Ы- метокси-6 гМВТНЛЭРГОЛВН-дв 55 ртарбонвххйчмочевшту испытывали при дозировках 10 и 2 мг/кг, что ггаюкедавало снижение кровяного давления взевисимости от дозы наивысшие гало.тензнвньпй эффект наблюдался ив чете. вертые сутки, отпусти час после введен ния 10 мг/кта- Все исштывавшиеся соединения вьь. вывалн умеренную брецгтзшвню. Совцн- . нение 13-дътдъхклогекЬил-Зш(6 медлил эргспин-Э. Ъ дкарбоннпЪ-ьючевгтну ввоьу днпн в дозировке 25 млн/кг мессы тела,И ОНО давало СШКЕИ КРОВНПОГОЙПБ пения как на 1 ше- сутки, таки над-е сутки лечении, но более выражено на 4-е сутки. Наблюдалась продолэкиттельнвя активность. которая имела пик даЪКЕ СЩТЯ 5 ч. ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ.-Определение кривой зависимости дозаэффект производили для оценки гппотен-ь зивной активности соединения 13-ди н ТРЕТ-буттш 3(1 О о -19 ТССН-1. 6 расы Энд (4- крысы в каждой группе) д - 2 пдапвный эффект зависит от дозы н явкиется сильно выгэшкеннькм при наивысшей дтспыталиод дозе -(10 мг/кг) как на 1-е гсутки, так и на 4 е-е сутки лечении. ПриСоединение 134 ди трет ибутилм 3(1. бт-Цнктетгтлэрголзанч-В Э -кврбониЫ-Ьюневины ведет к снижению крепя-ч ного давления дляобвш испытанных доз(12,5 и 1 мг/кг массы пчеле), этот эффект зависит от дозьн Наблюдаемый для наивысшей дозы гипотензивный эф- . факт является весьма выраженным на 4-е сутки ленення и сохраняется даже спустя 5 ч после введения. Й д Сравнение с эталонными препаратами.Соединения 1, З-днцътклогетссъши-З 410 11 -метоксив 1 , бг-дикяетилэрголип-З ЭдкарбоиилЪ-мочеввша, 1,3- щнхшклогексигв-З-(б чтетилэргодтин-чз,Урпкарбоннлъмочевшта, дзыдициклогексил-З- 10 01. метокси-6 ьметилэргоЙлдк-Вдд дкарбонпЫ-мочевина придо- У зировке 25 мг/кг дают гипотензивный эффект, сопоставимый с эффектом гидралавине при дозировке 5 мг/кг, но в отч.ЛНЧН ОТ ГШЦЮЛЕЗЪШЗ не ПРОЯЕЛЯЮТ призмлаков привыкании на 4-е сугки.-М 9 Типэрголш 8 Э ччарбоннхт-мочевина обеспечивает более сильную и процод