Способ получения производных тиазола или их кислотно-аддитивных солей

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРНГИЯМ. ПИ ГННТ СССР(72) манфред Рейффен Рудольф Хтрнаус. Роберт Заутер,.Вопьфганг Грелли Эк. нард Руппреит (ПЕ) 0(54) сносов попучвня производным тидзолд ил их кислотноАдЩитивны солвйыЙЦ 0 Ц 8 СН(0 В 1 ЪСН-,МН 3 АВ, Изобретение относится к способу получения новым соединений прока водны тназопа или их кнслотно-адднтнв ттныи сопей,.которые обладают антидиабетическнм иантиаднпоэау действием,и может быть использовано вмеднцнне.Цель изобретеня полученне новы производных тназола, которые обладают более высокой антнднабетической ак тивностью.пав Звмещенная на конце гидроксидом,метнпзамещенный этилен, к 0 тоЬнй наконце замещен метоксикарбоппон, или их киспотноаддцтивныщ солей, обладакщмх антиднабетнческим н антнадипоз ним действиемчто может быть исполь Дзовано в меднине.Цепь создане но вы более активах в широком спектре веществ указанногокласса. Синтез-ведут, например, реакцией 2(2-чтрифтор нетил-тиазол-д-ияднорфотшна с 1-(4 ч-1 карбнетоксиметокснфенп)цропан 2 оном в среде абсопщтноЪо.метанопа с последующн добавпениемледяной уксусной кислоты и цнанборгндриданат рня. Новые вещества налотоксичны н имеют указание активности по уровню выше, чем у аналога Н 2(Акар 6 ок симетоксиметнл)1 метилэтнл-2 ч 1 окснчСпособ иллюстрируется следующНН ПрнМера-Рд о. -2-оном н последующего осаждения гид 3 1593571 7 дют 0,006 моль ледяной уксусной ниспо ты И 0,006 моль цианборгидрида натрия,перемешивани- в течение 20 ч при ком натной темнературе. Затем выливают налед, подкисляют добавлением соляной 5 кислоты, подщелачивают добавлением раствора бикарбоната натрия И экстрагируют хлороформом. Экстракт сушатвергают очистке на колонне с силикагелем применяя в качестве элюата толуол и этилацетат в соотношени 82.Согласно Н-спектру ЯМР (400 мгц) имеется смесь диастереомеров с соот-ношением приблизительно 5050.Соединение получают аналогично примеру 1 путем взаимодействия 2-окси-2-(2-метилтиазол 4 ил)этиламина с 1-(4 карбометоксиметоксифенил)пропан-2-оном и последующей очистки основаня на колонне с сипикагелемс приме пением в качестве элюента этилацетат метанол.в соотношении 91. Выход 55 35 от теоретического. .Соединение получают аналогично примеру 1 путем взаимодействия 2-окси-2-(2-хлор-тиазол-4-ил)этанамна су 1-(4-карбометоксиметоксифенл)пропан 45Соединение получают аналогично примеру 1 путем взаимодействия 2-окон-7. Вычислено, Х С 56,00 Н 5,41 Ы 6,54 5 7,48. . С . Согласно Н-спектру ЯМР (400 мгц) имеется смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 34. П р и М е р 5. Ы 2-(4-карбометоксиметоксифенилй 1-метилэтил-2-окси-2-(2-трифторметил)тиазол-4-ил-этан амн (диастереомер Б). У Соединение получают аналогично примеру 1 путем взаимодействия 2-окси 2(2 трифторметил-тиаэолдд-ил)этанамина с 1-(4 карбометоксиметоксифенил)пропан 2-оном и цианбораном натрия в метаноле (время реакции 5 ч) и последующей очистки на колонне с силикагелем с использованием смеси метилен-. хлорид - метанол в соотношении 201 Получают смесь диастереомеровоснованя (соотношене 5050). Основание перекристаллизовывают из смеси простой эфир етилацетатв соотношении б 510 К полученному маточному раствору добавляют простоэфирную соляную кислоту и высушивают. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси простой эфир этилацетат - метанол в соотношении 100601.Кристаллы отфильтровывают полученный маточны раствор сгущают досуха и путем щелочного встряхиваня с метиленхлоридом вьщелнют основание, которое очищают на колонне с силикагелем с использованием в качестве элюата смесь метиленхлорид метанол в соотношении2021. При этом получают в качестветоты приблизительно 9294. Выход НспектЬ ЯМ (свс 1 д/свдов) ЫдЦ 4 от теоретического- 7,555 ч./ьшн. (с, ш) 5Соединение получают аналогично при- 4,775 ч/мдн (дд снг 0 н)меру 1 путем взаимодействия 2-оксн 2- 15 М 2(4 кар 6 онетокнфенгц 1 у 1 цметил(2 ТРИФТРМеТндТН 35 ддд)ЭТЗНЗМИ этил 2(2-трифторметилтиазол-д-ил) на с 1(-2-оксиэтоксифенил)пропан мойфодин (пример 11) тпл 86 пС 2 тоном и последукщей очистки на ко- найдено 2 С 53,14 Н 4,85 т ЛОННЕ С СНЛНКЗГЛВН С ИСПОПЬЗОВВННЕМ ы б 5 в качестве элюента этилацетата/метаногдо вычислена 2, С 53,01 Н д 92 па в соотношени 91. Выход 27,62 С ы 551 7 Т ТгРВТНеК 0 Г- Н-2-(4-Карбонетокснметокснфеннл) Найдено. о 5 С 523193 Н 59573 .этил 2 окси 2-(2-трифторметнл-тиазол-П 713 Б 55 3 я 4 ч А 4 ил)этанамин (пример 12), т.пп. 91 Вычислено,2 С 52,30 Н 5,42 35 92 с - 5 д. ы- 7,18 з 58,21. - - Найдйо, 2 свода н 4,94Согласно Нспектру ЯМР (д 00 МГЦ). 30 Г Метиловы эфир 324(2 карбоме имеется смесь диасщеромеров в соот токси 1-метнлэтенл)фенил 1-метнлношении приблизительно 11. . - этил -5-(ДЕ-трифторметил-тиазоп-д-ил) АНЗЛОГИЧНО Указанным ПРИМЕРЗМ 15 -2-оксазолидинкарбоновой кислоты (припопучают следующе соеднненя - мер 13).Ы-Е- (ЬтКарбоксиметохссшлфенил)-1- Соединения ФОРМУЛЫ П) относятся чъпетилэтъал -2 Шчшор-тиазол-д-идймор- к категории малотоксичных веществ. фолии (пример 16), т.пл. 8 О 90 с (раз- Как видно из табло 1 и 2, соединедоженде), 5 ния формулы (1) обладают более высо ндйдено, 2 с 54,40 н 5,42 ким биологически активным действием,п 7,00 с 39 о , 1 л чем указанное известное соединение. Ъьшислено, до С 54,47 Н Ы тЫ- 2-4-(2 Этоксиэтоси)фенил- ю . 1.Мешэтил 3-2 с 2 щтриторметилтиаэол Способ получения производных тиатдь-илйморфолин (пример 17) - Рода Шщей ФОРМУЛЫ - Найдено, 2 С 56,65 Н 6,21действие соединений формулы (1) иэн 7 7 22-фенилэтилашн) определялось на 25 Ка - водород или Ъ-оксиэтил, или подопытных швотньш в качестве снижею- . 31 И Ка, вместе образуют грунт щего сахар крови действия. Исследъте- ПУ шке вещества для этого суспендирова- а и лись в 15 ной углетилцеллъолоэе и ц СН 2 СН 2 епштицировапнсь телятам-санках собст- ЗО йлн СООСН венной селекции с помощью жепудочно- ь- - 1 3 го зоидаспо истечении 30 пчшн 1 г глю- СН козы/кг веса тела растворилась в роде р -н подкожно апплиштроваласзд По исте- - К Метшшигруппаэ заме-дыша ка чеиии дальнейших 30 ВЕНЕ-Г из ретроглаз- 35 боксиддмэ МЕТОКСКРФШПОМ Ъгъшчного венозного сплетения отбира- аминкарбнндм или МЕТРЦШШ лась кровь. из сыворотки определялось ъюкарбщддюмэ- адкоксидьнад глюкоза методом гекоокиназьх- с помощью ГРУППЗ С 25 атомами углерода,аналитического фотометра. замешанная На юнца гиддюкси В табл. 1 указаны результаты опьгга 40 до или Метилзамещенншч ЭТТ по определению сшгжения. сахара крови лен Замещенньй 33 юнца Е по сравнению с контрольной группы. Токснкарбошдомз Статистическая оценка осуществля- или их шсд 9 тнаддишвньш тлей т лесь т-тестоы по Студенту с пределом л И ч а Ю щ и й с я. тем ЧТО щадизыачиыостша р 0,05. 45 еще Эбдей формулы -. Антиаднпозное действие. Антиади . . - . позное действие соединений формулы - 2 АНц .(1) и известного соедииешш определя-г А к С лось путем измерения повьшенил липо- де И 4 ИМЕЮТ Указганные Значения глаза, вызываемого увеличением содер 50 2 вместе с ЗТММ вдрда сосед. знания глицерина в сыворотке. Опыт про- . негс атома угперодададнкада А водился аналогично ольхту 1 Глицерин представляет сбй атод исподтопределнлся при помощи комбиннрован- да иого ферментативного колориметричесг гюдвергают ВЗаИМОДЕЙСТИЕС с соединекого теста с применен-нем аналитической Шеи Общей форшлы го фотометра.ЦЗРезультаты опыта приведены в 5 - табл. 2 по сравнению с контрольной - Цг группой. 5