Способ получения макроциклических соединений

радикалов, как, например, азобисизобутиронитрила, или под действием света, и полученное соединение формулы 1, где 0114 - метоксиили алканоилокси-группа, имеющая С 1-С 5 алкильный фрагмент, необязательно замещенный феноксигруппой, в случае необходимости,переводят его в соединение формулы 1, где ОК 4 - гидроксигруппа, которое, в случае необходимости, действием галоиданптдрида кис лоты переводят в соединение формулы Е, где ов 4-осоок группа.1. Рготестпге втопрз 11 Огдапйс Бупшезйв Ьу Тпеооога Ч. Огеепе. Шгеу-Ьгдтегзсйепст, Меня Уогк, 1981.2. Рготестите вгодрз ш Огдапс Спештзтгу Ьу ДНЕЙ/д Ме Ошйе Р 1 еппш Ргеза Тлпаоп, 1973.Настоящее изобретение относится к способу получения новых соединений антибиотика.В заявке на выдачу патента Великобритании Не 8522699 описано получение антибиотиков 5 541, которые можно выделить из продуктов ферментации вида Бтгергошусез. Антибиотики 5 541 представляют собой группу родственных соединений, имеющих неполную формулу (1)ИТВК, как ОПИСННО В данном ОПИСЗНИИ, ВЫ явлена дополнительная группа соединений, обладающих антибиотической активностью,которые можно получить посредством химической модификации антибиотиков 5 541 или путем выделения их из культуры микроорганизмов рода Бггертошусез. Новые соединения предлагаемого изобретения обладают антибиотической активностью и/ или применяются как промежуточные продукты при получении других активных соединений и/ или при выделении или очистке соединений антибиотиков 5 541. Соединения настоящего изобретения представляют собой 23-деокси, и 2 Згидроксил или замещенных гидроксильные аналоги антибиотиков 5 541, которые имеют гидроксильную или замещенную гидроксильную группу в положении 5.где 121 представляет метильную, этильную или изопропильнуъо группы 122 и 113 представляют атом водорода, и 0124 представляет гидроксильную группу, метокси, алканоилокси группу, имеющую Сх-Св алкильный фрагмент,необязательно замощенный феноксигруппой или группу ОСООЕ 5, где Е 5-С 1-С 5-шжил.Как указывалось ранее, соединения предлагаемого изобретения могут применяться в качестве антибиотиков и/ или как промежуточные соединения для получения других активных соединений и/или при выделении и очистке соединений антибиотиков.8 541. В том случае, когда предлагаемые соединения приходится использовать как полупродукты, 112 и/ или 0 К 4 могут быть защищенными гидроксильными группами. Ясно,что такая группа должна иметь минимальное КОЛИЧЕСТВО ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ ФУНКЦИОНЗДЬНЫХ групп, чтобы избежать дополнительных реакционных цепей и должна быть такова, чтобы стало возможным избирательно восстанавливать из нее гидроксильную группу. Примеры защитных гидроксильных групп известны и описаны, например, в монографии Защитные группы в органическом синтезе 1 и Защитные группы в органической химии 2 .Заявленные соединения обладают антибиотической активностью, например, анти гельминтной активностью, например, противЭктопаразиты и эндопаразнты заражают людей и целый ряд животных, и особенно имеют широкое распространение среди сельскохозяйственных животных, таких как свиней, овец,КРУПНОГО РОГЗТОГО СКОТЗ, КОЗ И ДОМЗШНБЙ ПТИцы, лошадей и домашних животных, например, собак и кошек. Паразнтарная инфекция домашнего скота, приводящая к анемии, неДОСТЗТОЧНОСТИ ЦВЕТЕНИЯ И ПОТСрИ ВССЗ, ЯВЛЯЕТСЯ основной причиной экономических потерь во всем мире.К представителям эндопаразитов, заражающих указанных животных и/идш людей относятся Апсу 1 озтоша, Авсапда, Азсапз, Аврйсшагйв,Вгцайа, Вппозтошцш, Саршагйа, Спаьегтйа,Соорепа, Шстуосаишв, Вйготйагйа, Вгаспсшпв,Епгегоьцз, Наешопспиз, Натегашв, Ьоу, Ыесатог,Ыешатоайгпв, Ыешатозрйтыаев (Нейрошогойаез),Ыйрровпопяупш, Оеворпановтошцш, Опспасегоа,Овтегтауйа, Охуцгйв, Рагаасагйв, Зтгопдушв,Бтгопдуюйдез, Бурпасйа, Тохавсаттз, Тохосага,Епснопеша, 1 пс 11 оз 1 гопну 1 в 5, 1 пс 111 пе 11 а, 1 пс 1 шг 15,Цпсшапа и Шпснагесйа.Примерами ЭКТОПЗрНЗИТОВ, заражающих ЖИвотных и/ или людей являются Членистоногие Эктопаразиты, например, ЖЗЛЯЕЩИВ НЕСЕКОМЫС,падальная муха, блохи, вши, клещи, сосущие насекомые, искодовые клещи и дРУГИе двукрыЛЫС насекомые-вредители.К примерам такого рода эктопаразитов, заражающих животных и/ или людей, относятся Ашьуюшша, Воорпйпз, Спогйортез, СцШрЬоге,Вешооех, Вешанегйа, Вегшатоъта, Сазтзгорийцв,НаещатоЫа, Наешаторйпцв, НаешорЬуваПа,Нуа 1 ошша, Нурегдегша, 1 ходеа, Ццовпатпца,ЬисШа, Ме 1 ор 11 а 3 п 5, Оевтгцз, Отоыиз, Отодестез,Рвогеватез, Рзогортез, Кшрйсерпашз, Загсортез,Зтошохуз и Таъаппз.Обнаружено, что предлагаемые соединения эффективно действуют как ш уйтго, так и 11 утуо против широкого ряда эндопаразитов и эктопаразитов. В частности, обнаружено, что соединения настоящею изобретения активно действуют против нематодов, таких как Наешопснпз соптогшзц Озтегтодйа спеишсйпета,Шгйсповтгопвушз сошыйогшйв, Вйстуосапшз уМрапз, Соерепа опсор 11 ега, Озтеггавйа озтеггадй,пешатоврйгойаез аиыцв и птрровтгопдупдв Ьгавйтепвйв и паразитарных клещей, как например Загсортев и Рвогортев эр.Таким образом, предлагаемые соединения НЗХОДЯТ ПРИМСНЕНИВ при ЛЕЧЕНИИ ЖИВОТНЫХ И людей с эндопаразитарной и/или эктопаразитарной инфекциями.Виды паразитов меняются в соответствии с хозяином (животным) и доминирующим местонахождением инфекции. Следовательно, например, возбудители Наешопсппа соптогтцв, 10Овтегтавйа сйгспшсйпета и Тгйсьовтгоняуъов сишыгогшйз обычно поражают овец и преимущественно локализуются в желудке и тонкой кишке, в то время как Вйсгуосацнзв пирата,Соорег 1 а опсорпога и Озтегтагйа овтеггавй обычно поражают крупный рогатый скот и локализованы, главным образом в легких,кишечнике или желудке. соответственно.АНТИБИОТИЧЕСКЕЯ ЕКТИВНОСТЬ предлагаемых соединений может быть продемонстрирована,например, своей активностью йп упго против свободно живущих нематодов, например,Саепогпаьйапн е 1 е 3 апз.Кроме того, заявленные соединения имеют применение в качестве противогрибковых веществ, например, против штаммов СапсНоа,как например Сапойоа а 1 Ь 1 сапв и Сапспоа е 1 аЬгата и против дрожжей, таких как Басепагошсез сапвьсгнепнз.Соединения настоящего изобретения кроме того имеют применение в борьбе с вредителями-насекомыми, клещами и нематодами в сельском хозяйстве, садоводстве, лесоводстве,здравоохранении и хранении продуктов. Ими можно успешно обрабатывать вредителей почвы и сельскохозяйственных культур, включая хлебные злаки (например, пшеницу, ячмень,маис, рис), овощи (например, сою), фрукты(например, яблоки, виноград и цитрусовые),наряду с корнеплодами (например, сахарную свеклу, картофель). Характерными примерами таких вредителей являются фруктовые клещи и тля, например, Арпйзгаьае, Ыщасогтиш спсишйехиш, Миша пегвйсае, ЫерЬотехГйх сшетйсерз, пйратуата Блесна, Рапопуснив а 1 ш 1,Рногоооп 11111111111, Рпупосортгнта о 1 е 1 уога,ТетгапусЬув пгтпса и представители рода Тг 1 а 1 ешо 1 с 1 ез нематоды, напртшер, представители рода А 1 р 11 е 1 епсо 1 с 1 ев, (Ноьооега, Нетегооега,Мешйодупе и РапавгеПпв чешуйка-жатые, например, Нейойпв, Р 1 цте 11 а и Брооортега долгоносиккаландрина, как, например, Апшопошпз ггапснв и 1 тор 1111115 давание хрущаки мучные, например, ТГЬОНЦШ сазтапецш мухи, например,Мизса с 1 ошезт 1 са муравьи Рихтера моды-минеры узкокрыльхе Реагрвй 1 а трштсы табачные таракановые, например, В 1 ате 11 а дегшапйса и Рег 1 р 1 апета москишяе, как, например, Аес 1 е аедурй.В соответствии с настоящим изобретением предложены соединения формулы (П), как указывалось выше, которые могут быть использованы в качестве антибиотиков. В частности, их можно использовать при лечении животных и людей, пораженных эндопаразитарной, энтопаразитарной и/ или грибковой инфекциями и в качестве пестицидов для борьбы с вредителями-насекомыми, клещами и нематодами в сельском хозяйстве, садоводстве,ил лесном хозяйстве. Их можно применять, 7 ВТ 848 С 1 вкроме того, обычно в качестве пестицидов в других обстоятельствах, например, в хранилищах, зданиях или других общественных местах или местах локализации сельскохозяйственных вредителей. По-существу предлагаемые соединения могут быть пршдененът либо к хозятшу(животному или человеку, либо к культурным растениям или дРШЮй растительности), шабо к самим вредителям или месту их расположения.Заявленные соединения могут быть сформулированы для приема в любой удобной форме при использовании в ветеринарии или практической медицине. Таким образом, настоящее Изобретение содержит в пределах своего объема фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно заявленному изобретению, пригодное для применения в ветеринарии или терапии. Такие композиции могут быть представлены при использовании в традиционной форме с помощъю одною или нескольких подходящих носителей или наполнителей. Предлагаемые композиции содержат составы в форме, особенно пригодной для парентерального (в том пшене, введение внутрь молочной железы), орального, ректального,МЕСТНОГО применения В ВИДЕ ШЕПЛЗНТЭНТЗ, ДЛЯ применения при глазных, ушных или заболеваниях мочеполовой системы. Подходящими способами и агентами для приготовления состава соединений настоящего изобретения,пригодного для использования в ветеринарии или терапии, являются способы, которые описаны в 3 для соединений антибиотиков 5 541.Заявленные соединения можно применять в комбинации с ДРУГИМИ фармапевтически активными ингредиентами.Суммарная суточная доза предлагаемых соединений, применяемая как в ветеринарии,Так И В терапии, БУДЕТ СООТЕЕТСТВЕЕНО В ИНтервале 1-2000 мг/кг веса тела, предпочтителъно 50-1000 мг/кг, причем указанные дозировки можно принимать в дробных дозах,например, 1-4 раза в день.Заявленные соединения можно составлять в любой удобной форме, пригодной для земледелия или садоводства. Таким образом, настоящее изобретение включает в пределах своего объема составы, содержащие соединение, предназначенное ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЗЕМЛЕДЕЛИЕ ИЛИ садоводстве. Такие рецептуры включают сухие или жидкие формы, например, дусты,ВКЛЮЧЕН ПЫЛЕВИПНЫЕ субстраты ИЛИ КОНЦЕНтраты, порошки, в том числе растворимые или смачиваемые порошки, гранулы, включая микрогранулы л диспергируемые гранулы, таблетки, текучие вещества, эмульсии,например, разбавленные эмульсии или эмульгируемые концентраты, пропиточные составы, например. составы для пропиткиПодходящие способы н агенты для составления рецептуры предлагаемых соединений для применения в садоводстве или земледелии включают те, которые раскрыты в З для антибиотиков 3 541.При составлении рецептуры, концентрация активного вещества обычно составляет от 0,01 до 99 масс. И, и более предпочтительно от 0,0140 масс..Промышленные (товарные) продукты обычно приготовлены в виде концентрированных композиций, которые при использовании разбавляют до требуемой концентрации, например, от 0,001 до 0,0001 масс..При использовании в ветеринарии или в садоводстве и земледелии, и в случае, когда предлагаемые соединения являются продуктами, образуемыми посредством ферментации,желательно использовать весь бродильный бульон в качестве источника активных соединений. Кроме того, может быть пригодным использование обезвоженного бульона (содержащего мицелий) шш мицелия, отделенного из бульона и пастеризованного, или более предпочтительно высушенного. При желании,указанный бульон или мицелий могут быть сформулированы в композиции, как указывалось выше, включающие традиционные инертные носители, наполнители или разбавители.Антибиотические соединения предлагаемого изобретения могут вводиться и применяться в комбинации с другими активными ингредиентами.В частности, предлагаемые соединения антибиотика могут использоваться вместе с соединениями антибиотиков 5 541 или с другими антибиотическими соединениями настоящею изобретения. Это может возникнуть, папример, в случае, когда неочищенные продукты брожения взаимодействуют согласно способу настоящею изобретения без предшествующего или последующего отделения указанное может быть предпочтительным, например, при использовании соединений в земледелии, где важно обеспечить (сохранить) низкую себестоимость продукции.1. Активность против Метатозрйгооев битов.Была определена действенность соединений настоящею изобретения против Ыешаговрйгобез опыоз, которым инфицировали мышей. Самку мыши СЕ/Н (18-22 г) заразили личинками 100 Ь 3 1 агуаей М. биойиз и инфекции дали развиться полностью (обычно 3 недели). Затем мышь обработали путем единоразового стома 9 ВУ 848 С 1 10тическот приема соединения настоящего изобретения в дозировке 3/4 титрованной дозы. СОЕДИНЕНИЯ ВВОДИЛИ В ПРОПИЛСН ГЛИКОЛЕ. Затем мышь выдержали по крайней мере 3 дня(обычно 5 дней) для того, чтобы убить инфекцию в месте ее развития, и тонкую кишку удалили. вырезанную часть кишки разрезали ножницами с тупыми концами для того, чтобы освободить от кишечной слизи. Зрелые глисты собрали посредством модифицированного аппарата Ваагшапгга. Время миграции составляло 5 часов и в течение этого периода мигрирующие глисты были при температуре 37 С, которую поддерживали. Спустя 5 часов нейлоновую сетку, через которую мигрировали глисты, проверили с помощью лупы, с увеличением в 2 раза. Глисты, собранные на сетке,и мигрировавшие подсчитали для получения ОбЩСГО КОЛИЧЕСТВЕ ГЛИСТОВ ДЛЯ КЗЖДОЙ МЫШИ,и сравнили с контрольной группой.Следуя этой методике, было найдено, что при дозе соединений настоящею изобретения 10 мг/кг общее количество глистов для обработанной мыши значительно уменьшилось. Например, соединение примера З привело к УМСНЬШСНИЮ ГЛИСТОВ В ПрОЦЕНТНОМ ОТНОШЕНИИ обработанных мышек к контрольным более чем на 30.2. Активность против многообразия экто- и эндопаразитов для различных видов животных.а) Единственная доза (800 мг/ кг) соединения Примера 3 принятая внутривенно или ввеДВННЗЯ ПСЗдКОЖЕ-ЕО, ПОЛНОСТЬЮ устранялаглиогы у телят, зараженных глистам Соорегйа опсорнега.Ь) В течение Б-дневной обработки кроликов,зараженных личинками Р 111 р 1 сер 11 а 111 аррепс 11 сп 1 о 1 из с помощью соединения Примера 3 эти личишси уничтожались на 97.с) Продукт Примера 3 проявил абсолютную эффективность, когда его стоматически в дозе 200 мг/кг ввели лошадям, инфицированным Рагазсагйв.а) Продукт Примера 3 был эффективен так же, как ИБЕРМСКТИН, КОГДЕ ЕГО ВВОДИЛИ СТО матически с дозой 200 мг/ кг, против личинок и вызревшш Ыешатощгцз Ьоппз и взрослых Оэгепаайа с 1 гсигпс 1 псга. Тгйслозтгопаушз ахей,Наегпопспиз сопюгшз, Нетагоойшз зрагпйдег,Соореиа спгшесй и Тгйсиовтгопвушз отпила.е) Продукт Примера 3 был абсолютно эффективен, когда его вводили в дозе 150 мг/кг собакам, инфицированным Тохосага.Е) Соединение Примера 3, введенное подкожно, проявило эффективность на 98 против Оезорпааоеютпш, которым были заражены СВИНЬИ.Все концентрации, которые здесь приведены,даны по отношению к активным ингредиентам. Опытные растворы были приготовлены путем растворения активного ингредиента в 35 И, растворе ацетона с водой в концентрации 1000 частей на миллион, затем разбавлены водой,если это необходимо.Были отобраны саженцы бобовых растений,которые, развиваясь, достигли 7-8 см, их сревали так, что в каждом горшке осталось по одному растению. От листочка, выбранного из всей группы растений отрезали маленький кусочек и поместили на каждый листок испытуемого растения. Это сделали за два часа до обработки, чтобы позволить клещам передвигаться к испытуемым растениям и откладывать на них яйща. Размер срезанною кусочка изменяется, чтобы получить около 100 клещей на лист. Во время обработки кусочек листа,используемого для переноса клещей, удаляется и выбрасывается. Небольшая доля зараженных растений погружается в опытный раствор на 3 секунды с перемешиванием и выдерживается ПОД КОЛПЗЧКОМ ДЛЯ ВЫСУШИВННИЯ. РЕШЕНИЯ выдерживают в течение 2-х дней, прежде чем делают оценку количества уничтоженных зре лых-паразитов, используя для контроля пер вый листок. Второй листок выдерживают на растении другие 5 дней, прежде чем делают наблюдения за погибшими яйцами и/ илиВНОВЬ ПОЯВИВШИМИСЯ личинками ННССКОЦЫХ. .Етроазса аогирта, зрелые блошки на листьяхкартофеля.. р, Листочек бобового растения, лимфской фасоли длиной 5 см, окунули в опытный раствор на 3 секунды при перемешивании и поместигли под колпачок, чтобы высушить. Листок поместили в чашку Петри 10 х 10 мм, содержащую на дне влажную фильтровальную бумагу. В каждую чашку поместили около 10 зрелых лиственных блошек и провели обработку в течение 3-х дней прежде чем сделали подсчет погибших насекомых.Семядоли хлопка окунули в опытный раствор и высушили под колпачком. После сушки каждую из них разрезали на четвертинки и десять частей поместили отдельно в медиацииские пластмассовые чашки объемом 30 мл,содержащие кусочки влажных зубоврачебных тампонов длиной 5-7 шаг. Одну третью часть гусениц внесли в каждую чашку и покрыли картонным колпаком. Обработку проводили в течение 3-х дней, а после этого подсчитали число погибших и уменьшение порций повреждений.