Способ прогнозирования течения послеоперационного панкреатита у онкологических больных

(51)01 33/48 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПАНКРЕАТИТА У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ(71) Заявитель Государственное учреждение Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(72) Авторы Смолякова Раиса Михайловна Прохорова Виолетта Игоревна Машевский Александр Альфредович Русинович Валентина Михайловна(73) Патентообладатель Государственное учреждение Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(56)46607 , 2002.2061955 1, 1996.2106636 1, 1998. Михов Р.Б. Профилактика, диагностика и лечение острого послеоперационного панкреатита Автореферат диссертации. - Санкт-Петербург, 1992. - С. 3-23. Гаврилов В.Б. и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 1999. -2. С. 13-17.(57) Способ прогнозирования течения послеоперационного панкреатита у онкологических больных, отличающийся тем, что спектрофотометрически по УФ-поглощению при 254 нм определяют МСМ - уровень молекул средней массы в крови, методом электронной парамагнитно-резонансной спектроскопии с использованием спинового зонда 16-доксилстеариновой кислоты при концентрации зонда 1,6 и сывороточного альбумина 0,6 определяют ЭПР- - связывающую способность сывороточного альбумина, равную отношению абсолютной величины сигнала несвязанного спинового зонда к абсолютной величине сигнала, связанного с сывороточным альбумином спинового зонда, и рассчитывают ИИТ - интегральный индекс токсичности по формуле ИИТ 10 МСМ(ЭПР-),где ИИТ - в условных единицах МСМ - в оптических единицах ЭПР- - в относительных единицах,и при значении ИИТ от 11,7 до 26,7 с достоверностью 85 прогнозируют благоприятное течение послеоперационного панкреатита, а при значении ИИТ от 31,9 до 72,3 - неблагоприятное течение. 8455 1 2006.08.30 Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования течения послеоперационного панкреатита у онкологических больных с целью своевременной метаболической коррекции, включающей комплексную неактивную (энтеросорбция, ультрафиолетовое облучение аутокрови) и активную (гемосорбция,плазмосорбция, плазмаферез) экстракорпоральную детоксикационную терапию на фоне интенсивного инфузионно-трансфузионного обеспечения с предсказательной ценностью положительных результатов (благоприятное течение) в 85 случаев. Наиболее близким к предлагаемому изобретению по техническому выполнению и диагностической значимости является метод оценки интоксикации у онкогематологических больных по критериям интоксикации (КИ 1 и КИ 2), отражающим дисбаланс между накоплением и детоксикацией (связыванием) токсинов в плазме крови на основе отношения двух показателей. Первый - достаточно надежный и легко определяемый методом спектрофотометрии уровень молекул средней массы. Вторым параметром является функционально и диагностически значимая при развитии синдрома эндогенной интоксикации эффективная концентрация альбумина. Измерение уровня МСМ производят методом спектрофотометрии при длинах волн 254, 280. Определение эффективной концентрации альбумина (ЭКА) осуществляется по уменьшению резерва связывания альбумина (РСА) методом спектрофлюореметрии с использованием флюоресцентных зондов и общей концентрации альбумина (ОКА) в крови методом спектрофотометрии. Увеличение содержания в крови МСМ и уменьшение ЭКА коррелирует со степенью тяжести синдрома эндогенной интоксикации у онкогематологических больных 1. Данный способ принят нами за прототип. Однако способ, включающий измерение содержания МСМ и определение ЭКА по резерву связывания (РСА) сывороточного альбумина методом флюоресцентных зондов и общей концентрации альбумина (ОКА), используемый в настоящее время, имеет следующие недостатки 1. Для определения критериев интоксикации КИ 1 и КИ 2 используются два параметра уровень молекул средней массы и эффективная концентрация альбумина. Однако показатель эффективной концентрации альбумина включает в себя определение двух параметров резерва связывания альбумина и общей концентрации альбумина в крови(ЭКА 0,01 РСАОКА). 2. Определение резерва связывания сывороточного альбумина осуществляется методом спектрофлюореметрии с использованием флюоресцентных зондов. 3. Общая концентрация альбумина измеряется методом спектрофотометрии с применением бромкрезолового зеленого в качестве красителя. В связи с этим для процентного определения эффективной концентрации сывороточного альбумина используется два различных метода, что требует наличия в клинико-диагностической лаборатории спектрофлюориметра и спектрофотометра, а также соответствующих наборов реагентов для проведения исследований. 4. В сущности, расчет интегральных критериев интоксикации КИ 1 и КИ 2 осуществляется по двум параметрам (КИМСМ/ЭКА), но предусматривает использование трех различных методов и исследование четырех показателей (МСМ, РСА, ОКА и ЭКА), что удлиняет время проведения исследований, повышает их стоимость, ограничивает общее количество выполняемых анализов. Задача. Разработать способ прогнозирования течения послеоперационного панкреатита у онкологических больных на основе определения интегрального индекса токсичности(ИИТ), обладающего высокой предсказательной ценностью и пропускной способностью для активного динамического контроля за эффективностью лечения больных с послеоперационным панкреатитом. Решение поставленной задачи достигают тем, что определяют в сыворотке (плазме) крови концентрацию молекул средней массы, связывающую способность сывороточного 2 8455 1 2006.08.30 альбумина по величине параметра электронного парамагнитного резонанса альфа (ЭПР-) и производят оценку интегрального индекса токсичности по совместному вкладу водорастворимых и гидрофобных токсинов в развитие эндотоксикоза у онкологических больных с послеоперационным панкреатитом по формуле ИИТ 10(МСМЭПР-). В настоящее время ведущими специалистами в области острых хирургических заболеваний, прикладной детоксикационной терапии, клинической лабораторной диагностики,онкологии доказано, что использование диагностических количественных методов исследования, позволяющих определять уровень не только водорастворимых эндотоксинов, но и наиболее токсичных гидрофобных (связанных с сывороточным альбумином, липопротеинами низкой плотности, клеточными элементами крови) эндогенных субстанций, циркулирующих в биологических жидкостях организма больного, является наиболее перспективным подходом в оценке тяжести состояния больных и эффективности проводимого комплексного лечения. Использование общепринятого метода оценки синдрома эндогенной интоксикации по содержанию в крови молекул средней массы целесообразно и диагностически значимо у больных с острой и хронической почечной и печеночной недостаточностью. Однако в большинстве случаев при развитии острых хирургических заболеваний, гнойно-септических осложнений наибольшую опасность для организма представляют гидрофобные эндотоксины, обладающие высоким сродством к различным биологическим структурам. Именно гидрофобные токсины находятся в плазме практически полностью в связанном состоянии в виде комплексов с сывороточным альбумином. По сравнению с водорастворимыми продуктами гидрофобные соединения значительно быстрее связываются с клеточными мембранами и внутриклеточными белками и наиболее сильно нарушают их структуру. В связи с этим, связывание гидрофобных токсинов сывороточным альбумином рассматривают как важный механизм детоксикации организма больного. Нарушение связывающей способности альбумина позволяет оценить степень тяжести состояния больных при развитии послеоперационных осложнений. Совместное использование в клинической практике двух скрининговых функционально и диагностически значимых тестов, отражающих уровень содержания в крови водорастворимых токсинов (МСМ) и гидрофобных соединений (ЭПР-), позволяет объективно оценить степень тяжести состояния больных, провести динамическое наблюдение в процессе комплексного лечения и прогнозировать его эффективность у пациентов с послеоперационными осложнениями по параметру ИИТ 10(МСМЭПР-),где ИИТ - в условных единицах МСМ - в оптических единицах ЭПР- - в относительных единицах. При увеличении значений ИИТ в сыворотке крови онкологических больных с послеоперационным панкреатитом от 11,7 до 26,7 усл. ед. прогнозируют благоприятное течение, при возрастании значений от 31,9 до 72,3 усл. ед. - неблагоприятное течение. Среднестатистическое значение ИИТ в крови клинически здоровых лиц 2,20,25 усл. ед. Специальных научных и практических работ в отношении использования интегрального индекса токсичности для прогнозирования течения послеоперационного панкреатита у онкологических больных не отмечено. Способ осуществляется следующим образом. 1. Содержание МСМ измеряли по методу (Габриэлян Н.И., Липатовой В.И., 1988 г.) к 0,5 мл сыворотки (плазмы) крови добавляют 0,25 мл 10 раствора трихлоруксусной кислоты (ТХУ) и осаждают белки центрифугированием при 3000 об/мин. К 0,3 мл супернатанта добавляют 2,7 мл дистиллированной воды и измеряют УФ-поглощение на спек 3 8455 1 2006.08.30 трофотометре при 254 нм (254) в кварцевых кюветах с длиной оптического пути 1 см против холостой пробы. В холостой пробе 0,3 мл исходного раствора ТХУ добавляют к 2,7 мл дистиллированной воды. 2. Определение связывающей способности сывороточного альбумина (ЭПР-) производили методом спиновой электронной парамагнитно-резонансной (ЭПР) спектроскопии с использованием в качестве спинового зонда 16-доксилстеариновой кислоты (16-ДСК). Методика определения состояла в следующем в ячейку планшета к 50 мкл сыворотки крови в 5 М фосфатном буфере (рН 7,4) добавляют 10 мкл спиртового раствора спинового зонда 16-ДСК (концентрация альбумина 0,6 М, спинового зонда - 1,6 М), перемешивают, набирают в кварцевый капилляр, помещают в ЭПР, - спектрометр и регистрируют спектры ЭПР спин-меченого альбумина в автоматическом режиме при центре развертки магнитного поля 3400 Гс, амплитуде развертки - 120 Гс, амплитуде модуляции 700 Гс,температуре образца в резонаторе 37 , времени регистрации 3-5 мин. Определение интегрального параметра ЭПР- производилось математической программой, введенной в систему обсчета спектров, в автоматическом режиме на ПЭВМ. Параметр ЭПР- вычисляли из спектра ЭПР по отношению ЭПР-А/Б,где А - абсолютная величина свободного (несвязанного) спинового зонда, находящегося в области высокополевой компоненты спектра ЭПР Б - абсолютная величина связанного с сывороточным альбумином спинового зонда,расположенного в области низкополевой компоненты спектра ЭПР. Расчет интегрального индекса токсичности производили по формуле ИИТ 10(МСМЭПР-),где МСМ - концентрация молекул средней массы в сыворотке крови обследуемого больного ЭПР- - величина параметра спектра ЭПР спин-меченой сыворотки крови, характеризующая связывающую способность сывороточного альбумина обследуемого больного 10 - коэффициент, введенный в формулу, для более удобного выражения полученных значений. У обследуемого онкологического больного при увеличении значений ИИТ от 11,7 до 26,7 с достоверностью 85 прогнозируют благоприятное течение послеоперационного панкреатита, при повышении значений от 31,9 до 72,3 - неблагоприятное течение. Среднестатистическая величина параметра ИИТ у клинически здоровых лиц (2,20,25 усл.ед.). Определение значений интегрального индекса токсичности по показателю молекул средней массы и связывающей способности сывороточного альбумина позволяет прогнозировать течение послеоперационного панкреатита у онкологических больных с предсказательной ценностью положительных результатов (благоприятное течение) в 85 случаев. Основные отличительные признаки предлагаемого изобретения 1. Предложен новый способ прогнозирования течения послеоперационного панкреатита у онкологических больных по интегральному индексу токсичности, определяемому по двум показателям уровню молекул средней массы и величине связывающей способности сывороточного альбумина (ЭПР-) с использованием методов спектрофотометрии и зондовой ЭПР-спектроскопии. 2. Использование предлагаемого способа позволяет проводить динамическое наблюдение за состоянием онкологических больных с послеоперационным панкреатитом и панкреонекрозом в ходе выполнения интенсивной метаболической, инфузионно-трансфузионной и экстракорпоральной детоксикационной терапии, поскольку является простым в испол 4 8455 1 2006.08.30 нении, требует минимального количества сыворотки крови и реагентов, обладает высокой предсказательной ценностью. 3. Использование предлагаемого способа определения параметра ИИТ по совместному вкладу водорастворимых и гидрофобных токсинов для прогнозирования течения послеоперационного панкреатита повышает функциональную и диагностическую значимость метода в связи с тем, что уровень МСМ возрастает экспоненциально при развитии острой почечной недостаточности. Снижение связывающей способности сывороточного альбумина и возрастание значений интегрального параметра ЭПР- является высокоспецифическим тестом при развитии послеоперационного панкреатита, перитонита, абсцессов,свищей и печеночной недостаточности у онкологических больных. Оценка тяжести состояния больных по параметру ИИТ объективно отражает состояние системы выведения(почки) и системы детоксикации (печень), что способствует проведению своевременной коррекции детоксикационной терапии с применением методов экстракорпоральной терапии. Способ иллюстрируется следующими примерами Пример 1 Больная Ч.Н.В., 50 лет, амб. карта 3748/01, ист. болезни 9719/2001 г. Поступила в онкологическое абдоминальное отделение 27.09.2001 г. При рентгенологическом, эндоскопическом, клиническом обследованиях установлен диагноз рак Фатерова соска, 300, стадия. Гистологическое заключение 86384-410/01 - аденокарцинома Фатерова соска с переходом на двенадцатиперстную кишку, ткань поджелудочной железы до 2 см. Степень дифференцировки - высокодифференцированная . 8.10.2001 г. выполнена гастропанкреатодуоденальная резекция. 9.10.2001 г. у больной развился острый послеоперационный панкреатит. 9.10.2001 г. в связи с тяжелым состоянием больной проведено определение уровня МСМ 0,52 опт. ед. значения параметра ЭПР-2,252 отн. ед., рассчитан интегральный индекс токсичности ИИТ 10(0,522,252)11,7 усл. ед. 9.10.2001 г. больной произведена релапаротомия, подтвержден диагноз панкреатита,выполнен лаваж и дренирование брюшной полости. Больной назначена инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами, свежезамороженная плазма для восполнения объема циркулирующей крови и профилактики синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови, парентеральное питание, трансфузия эритроцитной массы,антибактериальная и поливитаминотерапия. Больной назначались энтеросорбенты, клинических показаний для проведения сеансов активной экстракорпоральной детоксикации не было. 11.10.2001 г. больной в динамике выполнили исследование ИИТ 10(0,552,208)12,1 усл.ед. 15.10.2001 г. больной повторно проведено определение изучаемого ИИТ 10(0,491,984)9,5 усл.ед. При ультразвуковом исследовании и клиническом обследовании больной установлено улучшение, что прямо коррелировало со снижением значений показателя ИИТ. 30.10.2001 г. после полного курса лечения больная выписана из клиники института. Пример 2 Больной М.К.С., 65 лет, амб. карта 4644/01, ист. болезни 377/02. Поступил в онкологическое абдоминальное отделение 09.01.2002 г. При эндоскопическом, рентгенологическом, клиническом, морфологическом обследованиях установлен диагноз полиповидный рак кардиального отдела желудка, 100,А стадия. Гистологическое заключение 20770-89/02 - тубуло-папиллярная аденокарцинома, растущая экзофитно. Степень дифференцировки - высокодифференцированная . 23.01.2002 г. больному выполнена гастрэктомия, спленэктомия. 26.01.2002 г. у больного развился послеоперационный панкреатит. 5 8455 1 2006.08.30 В крови определили содержание МСМ 0,39 опт.ед., величина параметра ЭПР 3,918 отн. ед., рассчитали уровень показателя ИИТ 10(0,393,918)15,2 усл. ед.,что соответствует по клиническим критериям средней степени тяжести состояния больного. В отношении больного принята тактика консервативного инфузионно-трансфузионного лечения с включением аминокислот для парентерального питания, поливитаминов,без применения сеансов активной детоксикации. При исследовании крови больного 4.02.2002 г. концентрация МСМ 0,35 опт.ед., значение ЭПР-2,453 отн. ед., величина параметра ИИТ 10(0,352,453)8,5 усл. ед. При рентгенологическом исследовании за 14.02.2002 г. у больного установлена положительная динамика лечения. 19.02.2002 г. пациент выписан в удовлетворительном состоянии из клиники института. Пример 3 Больной Ш.А.А., 74 года, амб. карта 5683/02, ист. болезни 9491/02. Поступил в онкологическое абдоминальное отделение 16.09.2002 г. При обследовании больного рентгенологическим, эндоскопическим и клиническим методами установлен диагноз первично-множественный синхронный рак 1) рак пилорического отдела желудка 200, Б стадия. Гистологическое заключение 73574-75/02 г. - недифференцированный аденогенный рак низкой степени дифференцировки 2) рак поперечно-ободочной кишки 400,стадия. Гистологическое заключение 78618-29/02 г. - муцинозная аденокарцинома. Степень дифференцировки - высокодифференцированная . 25.09.2002 г. больному выполнено 1) резекция поперечно-ободочной кишки с аппаратным анастомозом конец в конец 2) субтотальная резекция желудка с впередиободочным гастроэнтероанастомозом и межкишечным соустьем по Брауну. 30.09.2002 г. у больного диагностирован послеоперационный панкреатит, панкреатический делирий. В крови больного проведено определение уровня МСМ 0,35 опт. ед., величина показателя ЭПР-3,417 отн. ед., значение показателя ИИТ 10(0,353,417)11,9 усл. ед. При клинической оценке функционального состояния больного констатирована средняя степень тяжести, обусловленная первично-множественным злокачественным процессом, объемом хирургического вмешательства, послеоперационным панкреатитом. По клиническим показаниям больному назначена активная экстракорпоральная детоксикационная терапия. 30.09.2002 г. после определения показателя ИИТ выполнен 1-й сеанс гемосорбции с использованием антипротеиназного гемосорбента Овосорб, скорость перфузии крови через колонку составила 60 мл/мин в течение 40 минут. 1.10.2002 г. больному повторно провели исследование показателя ИИТ МСМ 0,32 опт. ед., ЭПР-2,859 отн. ед., величина параметра ИИТ 10(0,322,859)9,1 усл. ед. 1.10.2002 г. - больному проведен 2-й сеанс гемосорбции с использованием антипротеиназного гемосорбента Овосорб, скорость перфузии крови через колонку составила 60 мл/мин в течение 60 минут. У больного по клиническим и лабораторным данным отмечена положительная динамика, функциональное состояние больного улучшилось. 10.10.2002 г. пациент выписан из клиники института в удовлетворительном состоянии. Пример 4 Больная Г.Г.А., 61 год, амб. карта 3280/02, ист. болезни 5261/02. Поступила в онкологическое абдоминальное отделение 21.05.2002 г. При эндоскопическом, рентгенологическом, клиническом, морфологическом обследованиях установлен диагноз стенози 6 8455 1 2006.08.30 рующий рак нижней трети тела желудка, блюдцеобразная форма, врастает в мезоколон,переходит на двенадцатиперстную кишку, 320,Б стадия. Гистологическое заключение 49942-60/02 - аденогенный рак. Степень дифференцировки низкодифференцированная . 29.05.2002 г. больной выполнена субтотальная резекция желудка. 04.06.2002 г. у больной развился послеоперационный панкреатит. В крови определили содержание МСМ 0,55 опт. ед., величина параметра ЭПР 5,721 отн. ед., рассчитали уровень показателя ИИТ 10(0,555,721)31,4 усл. ед. В отношении методов лечения послеоперационного панкреатита у больной принята консервативная тактика ведения. 20.06.2002 г. отмечено ухудшение общего состояния больной, адинамичность, заторможенность. 20.06.2002 г. больной назначено определение показателя ИИТ МСМ 0,87 опт. ед.,ЭПР-7,658 отн. ед., уровень параметра ИИТ 10(0,877,658)66,6 усл. ед. 20.06.2002 г. при выполнении больной компьютерной томографии брюшной полости установлена отечная форма панкреатита. 20.06.2002 г. согласно клиническим данным и результатам определения ИИТ констатировано тяжелое состояние больной и дополнительно назначена экстракорпоральная детоксикационная терапия. 20.06.2002 г. больной проведен неполный сеанс гемосорбции с использованием антипротеиназного гемосорбента Овосорб, скорость перфузии крови через колонку составила 60 мл/мин, на 45 мин произошло тромбирование колонки, лечение было прекращено. 21.06.2002 г. состояние больной прогрессивно ухудшалось, по данным ультразвукового исследования у больной диагностирован панкреонекроз. 22.06.2002 г. у больной констатирована биологическая смерть. Пример 5 Больная Ш.Н.С., 78 лет, амб. карта 5769/02, ист. болезни 9359/02. Поступила в онкологическое абдоминальное отделение 10.09.2002 г. При эндоскопическом, рентгенологическом, клиническом, морфологическом обследованиях установлен диагноз стенозирующий язвенный рак пилорического отдела желудка с переходом на двенадцатиперстную кишку, 300,стадия. Гистологическое заключение 76798-818/02 - аденокарцинома. Степень дифференцировки - низкодифференцированная ( ). 18.09.2002 г. больной выполнена субтотальная резекция желудка. 23.09.2002 г. у больной диагностирован послеоперационный панкреатит. 23.09.2002 г. больной назначено исследование показателя ИИТ в крови определили содержание МСМ 0,58 опт. ед., величина параметра ЭПР-5,484 отн. ед., рассчитали уровень параметра ИИТ 10(0,585,484)31,8 усл. ед. В связи с развитием анемии (гемоглобин - 84 г/л, норма - 116-164 г/л), тромбоцитопении (тромбоциты - 85109/л, нормальное содержание 160-320109/л) больной проводилась интенсивная инфузионная, трансфузионная (эритроцитная масса, тромбоцитарная масса) дезинтоксикационная терапия. Несмотря на проводимые интенсивные лечебные мероприятия, состояние больной прогрессивно ухудшалось. 24.09.2002 г. у больной выявлен тромбоз мезентериальных сосудов, развилась полисегментарная пневмония. 25.09.2002 г. проведено определение показателя ИИТ в крови больной содержание МСМ 1,5 опт. ед., величина параметра ЭПР-8,724 отн. ед., рассчитали уровень показателя ИИТ 10(1,58,724)130,8 усл. ед. 25.09.2002 г. у больной развилась полиорганная недостаточность, ДВС-синдром, что привело к смерти больной. 8455 1 2006.08.30 Величина интегрального индекса токсичности, рассчитанная по двум показателям МСМ и ЭПР-, у онкологических больных с послеоперационным панкреатитом коррелировала со степенью тяжести состояния больных, эффективностью детоксикационной терапии и прогнозом, оцененным рентгенологическим, ультразвуковым, клиническим методами исследования (таблица). Значения показателя ИИТ у онкологических больных с послеоперационным панкреатитом случая 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.- ложноположительный результат (низкое значение ИИТ и неблагоприятный прогноз)- ложноотрицательный результат (высокое значение ИИТ и благоприятный прогноз) Б - благоприятный прогноз Н - неблагоприятный прогноз. Для оценки диагностической значимости прогнозирования течения послеоперационного панкреатита у онкологических больных по параметру ИИТ нами рассчитан показатель предсказательной ценности по методу 2. Предсказательная ценность прогнозирования положительных результатов (ПЦ) - благоприятное течение послеоперационного панкреатита - процентное выражение частоты истинноположительных результатов у лиц с благоприятным прогнозом ПЦИП/ИПЛП 100 ПЦ 6/6110085 ,где ИП - истинноположительные результаты,ЛП - ложноположительные результаты. Таким образом, процент ложноположительных результатов равен 15 . Как показали проведенные исследования, предсказательная ценность прогнозирования благоприятного течения послеоперационного панкреатита у онкологических больных составила 85 . Результаты выполненных исследований свидетельствуют о том, что уровень параметра ИИТ у больных с благоприятным прогнозом колебался в пределах 11,7- 26,7 усл. ед.(среднестатистическая величина составила 17,523,0 усл. ед.). У онкологических больных при неблагоприятном течении послеоперационного панкреатита величина параметра ИИТ колебалась в пределах 31,9-72,3 усл. ед. (среднестатистическая величина составила 51,58,08 усл. ед.). Высокий уровень параметра ИИТ прямо коррелировал с тяжелым функциональным состоянием онкологических больных с послеоперационным панкреатитом и необходимостью проведения активных методов экстракорпоральной детоксикации в ближайшие сроки послеоперационного периода. 8 8455 1 2006.08.30 Источники информации 1. Гаврилов В.Б., Бидула М.М, Фурманчук Д.А., Конев С.В., Алейникова О.В. Оценка интоксикации организма по нарушению баланса между накоплением и связыванием токсинов в плазме крови // Клиническая лабораторная диагностика. - 1999. -2. - . 13-17. 2. Меньшиков В.В. О клинической ценности лабораторных исследований // Клиническая лабораторная диагностика. - 1996. -5. - . 4-12. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 9