Способ получения трехкомпонентных комплексов малонилмочевины

взаимодействие.0 СУщеСТЕЛЯЮТ 0 бЫЧ но сплавлением реагентов с последую шеи ооработкон полученной смеси холоднои водои н затем сушкои или путем растворения при умеренно повышеннои температуре соединении формул, (Ф) и (Ду), приведенных выше, в молярном отношении, равном соответственио 121, в спирте. С ПОСЛедУЮщнм охлаждением раствора и осаждением водои с образованием неРдСТВ 0 РНМОГ 0масла. МЗСЛО ЗЗТЕМ ПРОЫВЗЮТ В ГОРН Очей воде н сушат. сушку предпочтительно проводить в вакууме до постоянного веса. остаток можно затем порошковать с получением белои пудры.(Д) могут быть получены путем введения группы К, или группын 9 к незамещенному атому азота соединения форму Алы где взи К 4 идентичны иди Ед 20или Нти Ев. Это легко осуществляет, путан взаимодействия производного млечного металла соединения формулыК 2 НаЕ, где На означает атом галоге 25на,.предпочтительно атом хлора или брома и Ни В 2 имеют значения, опре деленные выше. Щелочнм металлом предпочтительно является натрия. РеакЦНЮ МОЖНО ПРОВОДИТЬ В ОрГаНИЧЕСКОМ 30растворителе, например толуоле или спнрте, или прямым сплавлением н продолжительным нагреванием.. Нзамешениые н М,М-днзамещенные производные могут быть разделенытическон соды, в которои Н-замешен ное производное растворимо, а Н,Мдизамощенное производное не растворимо. После ТОГО, как соединения раз деляют, ММдизамеЩенное производное 40можно очистить иавестныи методами,пример осаждением или перекристал зациеи, когда возможно, из воды ихлороформа или петролейного эфираводное легко осаждается деиствием разбавленной минеральной кислоты н проывкои разбавленнымкарбонатом на. трия для отделения малонилмочевин, КОТООЫЭ не прореагировали. 5 оЗатем можно проводить перекрисч таллизацию на соответствующего растворители, например толуола или петролейного эфира.доказательством образования комплексов служит изучение спектра абсорбции отдельнх молекул, обраэующх комплекс, н самого комплекса. Так, относительно комплекса М 5 и его сос тавлиющих соединение формулы 11, где 60Кэи Ед означают этил и фенил показывает характеристическин пик при 830-840 см 4 в инфракрасном спектре и этот пик полностью отсутствует в ИК спектре комплекса. Аналогично, 55для того же.составляющего пик при 770 смполностью отсутствует в ик спектре комплекса. Однако, следует отметить, что зтот.пик представлен простои смесью трех.составпяюшик Составляющее комплекса М 5 формулы 1 У где н,н 88 представляют этил и фенил и ка является-группои.где А оэначаетСН 2 О-поутил н В означает карбамоилокси, дает пик при 1615 см д которыи полностью исчезает-в ик спектре комплекса Фармакологические эффекты комплексов могут быть иллюстрированы со ссылкои на более полно изученные из них, комплексы В 5 и 11 в табл. 2,где К 4 и К 2 которые идентичны, А означает 5 Дндрпбутил или изопропил. в(карбамоилокси и Ед и К 4. К 5 и Ед, К 7 и Кв - (соответственно этил и фенил. Таким образом ядро этих комплексов является ядром фенобарбитала.Опыты на крысах и морских свннках показали, что комплексы обладают знае чительнои модифицированной гипнотической силой и токсичностью по сравнению со свойствами их составляющих. Например, комплексы, за исключением того случая, когда их берут в очень высоких дозах, не приводят к коме,что отличает их от действия фенобарбитала в том, же но несвязанном количестве, так И смеси фенобарбитала и ди НМ-замещенного составляющего комплекса. Подобно зтоМУ до применения больших доз, мускупатурныи тон животного поддерживается во время введения комплекса, В ТО время как при введении индивидуального Ы-незамещенного барбнтурата наступает полная кома и слабость.КЛИНИЧЕСКИЕ НСПЫТВНИЯ ПОКаЛН что комплексы обладают большой ЭФФек тивностью как транквилизаторы при.антитреморном использовании, в особенности важно, ЧТО СОЭНВННЕ пациента не ослабляется и риск привыкания минимальный.Предлагаемые комплексы могут вводиться или сами по себе или в компоЗИЦНН. КОМПОЗИЦИИ МОГУТ бЫТЬ В ФОРМЕ таблеток, таблеток С покрытием, капсул. лепешек, ампул для инъекции,растворов н т.д.. НОСИТЗЛЯММ ИЛИ инертными наполнителями в таких композициях могут быть например те, которые известны для таких фор, и могут включать крахмал,лактозу, стеарат магния, тальк, желатин, стерильную, свободную от пирогена,воду, или агенты суспендирования эмульгирования, диспергирования, сгуЩЕНИЯ И ВКУСЗ.Дозировку предпочитают в виде таблеток, капсулцли ампул. Каждая доэнт ровка содержит от 50 до 500 Мг активного вещества (предпочтительно отЕперекристаллиэованного белого дрдш ка б 41 С.из их индивидуальных составляющих, и получение некоторых из них приведено ниже. Все соединения, описанные в табл. 1 и 2 были получены способами. описанныи ниже. .23 г натрий 55 тциаллилмалоннлмо О при перемешивании между 110 н 1200 С чевины и 21 г 1 хлор 3-бутокснпро в течение 4 ч. Полученную смесь охпан 3 ол карбамата смешивают в колбе Лаждают и полученный хлорид натрия снабженной мешалкой И обратным холо- отфильтровывают. Фильтрат отгоняют дилъником. Смесь нагревают при пере 5 при пониженном давлении и получают мешивании в течение 10 ч при темпе остаток в видесмолистого продукч ратуре от 100 до 110 С. - та, имеющего желтоватый цвет. ЕгоаПолученную смесь экстрагируют растворяют в толуоле и промывают 1 н водой и толуолом и два слоя раэделя ыаон. последующие процедурыанало ют. Слой с топуолом промывают нес гичны процедурам, описанным впри колько раз 1 н маон и затем дистнл 20 мере 1. Нмонозамешенный продукт,лированной водой. Полученный раствор полученный из щелочных экстракции сушат Над безводным СУЛЬФЕХТОМ натрия МОЖЕТ быть кристалливован ИЗВЕСТНЫи затем фильтруют н концентрируют ми способами, например. из смеси до половины первоначального объема. хлороформ/петролейный эфир. Конечный Добавлнют эквивалентное количество 35 продукт представляет собой белый попетролейного эфира И получают масляную рошок с Земпературои плавления, рав масс 55 диаллил-НН-ди(3 пбуток ной 93,6 С. сц 2 карбамоилоксипропил) малонил Из самого толуолового раствора помочевины, Эту масляную массу очищают лучают ННцизамещенныи продукт путем путем последовательного растворения повторных осаждений петролейным эфив эфире и хроформе осаждают соедине ром. Продукт представляет собои стекние петролейным эфиром или алифати ловндную массу. ческим углеводородом, например гепта П р и м е р 3- 5 ТИЛ 5 ФениЛном или циклогексаном. Остаточные М-(3 ппропилокси 2 карбамоилоксн след растворителя удаляют упарива- 35 пропил) малоннлмочевина и 5-этил-5 ннем при пониженном давлении и полу фенилЫН-дн(3 п-пр 0 ПИдОКСИ 2 Карба чают 5,5-диаллил-мднчди(3 п-бутокси- моилоксипропил) малонилмочевина. 2 дкароамоилоксипропил) малонилмоче- -25,4 г фенофарбитала натрия и вину в виде желтой стекловидной мас 19,5 г 1 хлорЗпропилоксипропанв) 5,5 ДиаллилН-(3 п-бутокси 2 сухого толуола. Смесь нагревают с обкараамоилоксипропил) малонилочевину ратным хрлгдильнком, перемешивают получают из водного экстракта смеси в течение О Ч. атом добавляют еще реакционного продукта н щелочных про 100 мл толуола и смесь экстрагируют мывок вышеуказанного толуолового экст несколько раз 1 н Ма 0 Н. Последующиеракта. Соединенные экстракты обраба 45 процедуры аналогичные описанным в тывают 1 Оным раствором соляной кнс- примере 1. ( лоты до тек пор пока не закончится 5-Этил-5 ифенилЫ 3 ппропилокси выпадение в осадок. осадок представ -2 кар 6 амоилоксипропнл)малонилмочеляет собой пастообразную массу, содер вину получают В виде белого Борошка Ажащую неизмененныи исходный материал 50 с температурой плавлении 132 С н и моноН-замешенныи п од кт. Масс 5 ЭТИЛт 5-ФЕНИЛ-Н Н-ди ппропилР У У -2 дка бамонлоксипропилдмалонилоче растворяют в эфире и экстрагируют р . Ч Ог Ж Л несколько аз аство ом ка боната нат вину получают В виде проэра Н О е Р р Р п Р а и - того стекла (т пл 35 2 с) ИЗ толуория в котором исходны матери л ам - - 1 Ных саж ного более растворим. Оставшийся лового РЗСТВОРЗ ПУТЕМ ПОВТОР О эфирный раствор промывают днстиллиро- 55 дений-ДетР 0 ЛеЙНМ ФР 3 М- п (ЗГванной водой до тех пор Пока он не П Р И М е Р - и ИЭТИЛ Н станет Нейтральны н затем сушат над -бутоксид-каРбаМ 0 ИП 0 КСНПРПИЛ 3 Мат оеэводным сульфатом натрия, фильтру лонилмочевннр Н 55 дИ 9 Тд 1 д(3 ютжи фильтрат концентрируют. при ч -ноутокси 2-карбамоилокснпропил 3 Мат добавлении петролейного эфира продукт 60 лонилочевина. осаждается в виде пасты, которая СО н СПИРТОВОН РЗСТВОР баРбНТдЛдНаТР 8 временем отверждается. Полученный п 0 лУчают путем давления 2.3 Г МЕТЛ аморфный порошок может быть кристал лнческого натрия К 100 Мл аСдЮТТ лиэован из спирта или другими извест этанола и затем добавляют к полученными методами. температура плавлении. 65 НЦИУ раствору 19.5 Г барбитддд Прперемешивании в течение 30 мин при комнатной температУРе. добавляют 21 г 1-хлор 3-бутоксипропан-3-ол карбамата и смесь нагревают при КОРФ шем перемешивании С обратим холодильником в течение 36 ч. Смесь охлаждают, клорид натрия отфильтровывают В СПИРТ УПЕРИВЗЮТ при ПОННЖЗНЧ нои давлении. Остаток представляет собой ЖВЛТОЕЗТУЮ СМОЛЯННСТУЮ МВССУ которую затем растворяют в эфире и экстрагируют несколько раз 1 н. На 0 Н. Последующие процедуры В ОСНОВНОМ аналогичны описанным в примере 1. 5,5-днэтил-Ы-(3-н-бутокси-2-карбамоилоксипропил) малонилмочевина представляет сооои белый порошок с5,5-ДиэтилММ-ди(3 днбУТ 0 ксн 21 карбамоилоксипропил)малонилмочевину получают повторным осаждением из эфирных растворов с образованием етло-желтого стекла. т.пл. 5080 С. П р и м е р 5. 5-Этил-5 ФенилН(Зизопропилокси-2-кар 6 амоилоксн.пропилмалонилмочевина и 5-этил-5-оенилн,Н-ди(3 днзопропилокси-2-кароамоилоксипропил)малоннлмочевина. Смешивают 200 г 1-хлор-3-иэолро-пилоксипропан-1-ол карбамата И 254 т сухого фенобарбитала натрия. Смесь нагревают на масляной бане при перемешивании. Температуру смеси поднимают между 100 и 1500 С н поддерживают в течение 8 ч. 500 мл толуола и 250 мл воды добавляют к расплавленной смеси И дваслоя разделяют. толуоловыи слой экст рагируют дважды 400 мл 3-ного раст-Ъ вора каустической соды. Раствор затем промывают водон до нейтральной рН., 5-Этил-5 чфенил-н-(3-иэопропнлокси-2 дкароам 0 нлоксипропил)малонилмоФанг-ку получают фракционным осажде ем раствора каустической соды с использованием солянои кислоты. Первымосаждается желаемый продукт и затем смесь фенобарбитала и продукта.продукт можно перекристаллизова ВЗТЬ ИЗ ТОЛЫОЛ. ПРОДУКТ СОДЕРЖИТ маленькиеоблестящие белые кристаллы,ЦПЛС. г г . 5 Этил 5 фенил-М,Н-дн(3 наопропилокси-2 дкароамоилоксипропил)малонилмочевину выделяют изтолуолового раствора путем концентрирования его до половины первоначального объема и ОСТЕВЛНЮТ стоять-при КОМНЕТНОЙ Тем пературе. Кристаллы фильтруют и перекрнсталлизовывают дважд из спирта Получают белые кристаллы, т.пл.П р и м е р 6. Получение комплект са И 11.Фенобарбитал 5-этил 5 фенилМ(3-изопропилокси-2 карбамоилоксипропил) малонилмочевину и 5 этил 5 тенил мН-дн(здизопропилокси-2-карбамоилокснпропил)мапонилмочевину смешна ЮТ В РЗСТБОРЭ В МОЛЯРНОМ ОТНПЛЕННН равном 121 соответственно. Смесь ЭЗЕМ нагревают ДО ПОЛНОГО ПЛЕВЛВНИЯ н затем сливают на.холодную воду. Тверые массы разбиваются с образованием порошка, который фильтруют. Остаток промывают несколько раз воДОЙ. ПОРОШОК СУШБТ ДО ПОСТОЯННОГО веса в вакуумном эксикаторе над пентоксидом фосфора. Порошок имеет температуру-плавленин 56,600.5,5 Диаллилмалонилмочевину 5-этил 5-ФЭННЛ-Н(3 дн-бутокси 2-карбамои локсипропнл)малонилмочевину и 5-этил-5-феННЛПМ-ди-(35 н-бутокси-2 дкар.бамоилоксипропил)малонилмочевину в молнрном отношении, равном 12 Т соответственно, растворяют при нагре вании в минимальном количестве этанола. Раствору дают охладиться и добавляют двойной объем воды. Образованную пасту отделяют от жидкости и промывают горячей водой. Смеси дают охладиться и два слоя разделяют. Твердое вещество затем промывают несколько раз холодной водой. В этот момент масса достаточно тверда для того,чтобы ее можно было сушить до постоянного веса в эксикаторе и пульвериэовать. температура плавления 4520 с.-дн(3-н-бутокси 2-карбамоилоксипропил)малонилмочевину смешивают в растворе в молярном отношении, равном 121 соответственно. Смесь нагревают до полного расплава и затем сливают на холодную воду. Тверде массы разбиваются с образованием порошка, который фильтруют. Остаток промывают несколько раз водок. порошок сушат до постоянного веса в вакуумном эксикаторе над пентоксидом фосфора. порошок нмеет точку плавления, равную 50,бС.В табл. 1 и 2 значения ад относятся к двуслоиной хроматографии на силикагеле с исполъзованием соотношения ацетонитрила к бензолу, равного 20-40 частей. В табл. 3 показаны комплексы, полученные Ъаявнтелем, которые являютсяполучены любм из способов, описаных выше.Таблица 1 Производные малонилмочевины, полученные для введения в Комплексы Соединения формулы Н