Способ получения производных 5/6/-тиобензимидазола

ЗАРЕГИСТРИРОВАН в РЕСПУБЛИНЕ велдгзусь тчдтент МГОСМДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ осе по ДЕЛАМ иэовретений и ОТНРЬГТИЙ(72) Чаба Гнци, Деже Корбонитш, Пал Кишш Эндре Палоши, Гергей Хейа,дьердьнь Свобода, Габорне Чер,Тиборне Сомор Дьердь Кермеци И Андраш Келемен (ВНР)(71) Хиноин Дьедцсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (ВНР)Е - водород, галоид, алкил с 1-6 атомами углерода, трифторметил или группа овд, 2 в 15 д 5 о/23-од 10.05.78 ст-1759/77.углерода, фенил или бензил алкил с 1-й атомами углерода, циклоапкил с 5-7 атомами углерода, алкенил или алкинил с 3-5 атомами углерода,бензил, неэамещенный Фенил или замощенный одной или дву му нитрогруппами,о т л и ч аю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, дисульфид общей формулы 1металла возможно в присутствии кисе лоты Льюиса или щелочным металломв спирте, или супьфидом щелочного ме талла в щелочной среде, или металлом,Например ЪЪНКОМ, В ПРИСУТСТВНИ КИС лоты с последующими алкилированием соединением Формулы На Х, где нс имеет указанные значения К - галоген, и выделением целевого продукта.Изобретение относится к улучщенно алкинил с 3-5 атомами углему способу получения производных рода, бензил, незамещенный 5(6)-тиобензимидазола, которые нахо- фенил или замощенный одной дят применение в качестве протиао или двумя нитрогруппами,Гельминтных средств. 5 Заключающемуся в том, что дисульфидИзвестен способ 1 получения лро- общей Формулы иэводных 5(6 тиобензимидазола, таких как БК 61 пропилтиобенэимидазолил-2-ме- б 112 ШТ - тилкарбамат, 5(6)-фенилтиобензимидазо-1 Эч-1 (П) лил-2-метилкарбамат, взаимодействием 5 ы 11(алкоксикарбонил)-5-алкилизотио- Где ад Н 2 имеют УКа 3 аы 3 аЧе очевНам по джема . т восстанавливают комплексным гидридомдат 15 металла возможно в присутствии кис 2 - дН- СОНЕЙ .лоты Льюиса, или щелочным металлом в НЕ С - г спирте, или сульфидом щелочного медПЧС 00 СЪ тапла в щелочной среде или металлом,З дд а -например цинком, в присутствии кисло, . 20 ты с последующимиалкилированием -соединением формулы ВЕХ, где Ед име 1 ТНС 00 СН 3 - ет указанные значения, а Х - галоген,АД, и выделением целевого продукта. Н П р и м е рп 1 ддд г 2(метокси 25 карбониламино)бензимидазол 5(6)-ипдисульфида растворяютв 800 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. К по лученнрму раствору добавляют при энергичном перемешивании в течение 130 1,5 ч при 20-2506 в атмосфере азота 8 г боргидрида натрия. При добавлении первой порции восстановителя окраска раствора меняется на коричневую.исходных соединений, образование высокотоксичных продуктов (цианистый в 0 д 0 р 0 д) в синтезе этих исходных соединенийЦель изобретения упрощение процесса получения производных 5(6)ТИ 0 бензимидазопа за счет использования5 дее дСТУНЫХ СХОДНЫХ п 0 дУКТ 9 Через 2.ч к смеси добавляют раствор синтез которых не сопровождается об 35 2 д 6 Г пропилбромида В 500 д абсоПа 3 ваеМ 5 ЫКТКЧНЫ РдУ лютного спирта И смесь перемешивают Т- в атмосфере азота при комнатной темПоставленная цель достигается дературе В течение 3 3 ате реаКцсогласно способу получения ппоизвод- онную смесь разбавляют 1 л воды, выных 5 й(6)тиобензимидазола общей Фот 40 падающий в осадок продукт отфильтро-. МУПЫ - вывают, промывают водой и перекристалЕ А 1 лизовывают из нпропанола. В резулвта те Получают д 0,7 г (77) 5(6)пропил1135 КН 45 с т.пл тат-пс. р П р И м е р 2. д,д г 2-(метоксигде НЧ водород или алк 0 ксикарбо- карбониламино)бензимидазол-5(6)-илди.нильная группа.в которой СУПЬФИДЗ РЭСТВОРЯЮТ В 60.МЛ дИМеТИЛ ддкид С 1-ц атомами угле Формамида при нагревании. Затем растрода 50 вор охлаждают до комнатной температут ад - водород, гадод адкдд С ры и добавляют к нему в течение попу 1-6 атомами углерода, три часа в-атмосфере азота при энергичном Фтордетдл или группа под, перемешивании порциями 0,8 г-боргидгде кн - алкил С т-Ц дтомд- рида натрияь Пропускание азота и переми углерода, фенил или бен- 55 нешивание продолжают еще в течение 3 ил полутора часа, а затем добавляют к К 3 - алкил с 1-Ц атомами углеро- смеси РЭСТВОР 25 Г пропилбромидд да, циклоалкил с 5-7 атома в 50 мл спирта иперемешивают.ее прими углерода, алкенип или комнатной температуре в течение 3 ч.После этого смесь разбавляют 120 мл воды. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают тщательно промывают водой и высушивают. В результате получают д 9 г (92,5) 5(6)-пропилтиобензимидазолил-2 метилкарбамата с ат.пл. 208-211 С. После перекристаллизации из н-пропанола т.пл. 210215.П р и м е р 3. Процесс проводят аналогично примерам 1 и 2, но вместо н-пропилбромида используют аллилбромид, пропаргилбромид, бензилхлорид, 0-нитробензол или 2 д-динитрохлорбензол. В результате получают 5(6)-аллилтиобензимидаэолил-2-метил-карбамат 56)-пропин 2-илтио 1 бена имидазолил-2-метилкарбамат 5(6)-(бензилтио)бензимидазолил-2-метилкарбамат 5(6)-(д-нитрофенилтио)бензимидазолил-2-метипкарбамат 516)-(2 Ц-динитрофенилтио)бензимидазолил-2-метилкарбамат. 1П р И м е р д.Готовят суспензию 0,0 г 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5(6)-илдисульфида в 30 мл метанола и добавляют к ней раствор 1,12 г гидроокиси калия в 15 мл метанола. К приготовленному раствору в атмосфере азота при постоянном перемешивании при 25 С добавляют в те чение 30 мин порциями 2,5 г пропил бромида и 0,6 г боргидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 3 ч а затем разбавляют 50 мл воды. Выпадающий в осадок продукт после отстаивания отфильтровывают промывают и 8 ЫСУШИВаЮТ- В результате получают 3 г сырого 15161-пропилтиобензимидазо лил-2-метилкарбамата с т,пл. 206 020800. Выход 572, после перекристал-лизации из Н-пропанола т.пл. 210 215 С. Полученный продукт идентиченП р и м е р 5. Готовят суспензию Ц,д г 2-Сметоксикарбониламино 7 бензимидазол-5(6)-илдисульфида в 30 мл метанола и добавляют к ней в атмосфере азота горячий раствор 1,2 г гидроокиси калия в 15 мл метанола. К полученНому раствору добавляют в тече-ы ниеЗ 0-00 мин 0,8 г боргидрида натрия. После 30 мин перемешивания к смеси добавляют 1,2 мл уксусной кислоты,а затем раствор 2,5 г пропилбромида в 10 мл метанола и перемешивание продолжают в течение еще 2 ч. Затем смесь разбавляют 50 мл воды. ПослеП р и м е р -6. Готовят суспензию 2,2 г 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5(6)-илдисульфида в 20 мл спирта И добавляют к ней 1,2 мл триэтиламина а затем 0,0 г меркаптаэтанола. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 5 ч. Затем растворяют 0,56 г гидроокиси калил в 10 мл абсолютного спирта,добавляют 1,3 г пропилбромида и перемешивают смесь при комнатнойтемпературе в течение 2-3 ч,-после чего разбавляют ее водой. В результате получают 1,0 г (532) 5(6)-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамата,т.пл. 211-213 с. .П ри м е р 7. К суспензии 0,0 г 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5(6)-илдисульфида в 100 мл горячего спирта добавляют раствор 11,2 г гидроокиси калия в 15.мл во ды, а затем в атмосфере азота добав ляют порциями раствор 12 г кристаллического сульфида натрия в 15 мл воды. Продолжительность операции 30-05 мин. Затем к горячей реакционной смеси добавляют в течение 10 15 мин приготовленный из 1,9 г анилина раствор хлорида фенилдиазонияс добавкой ацетата натрия в качестве буфера. При этом Происходит энергичное вспенивание, прекращающееся через 15-20 мин. Устанавливают рН смеси 6,5. выпадающий в осадок продукт отфильтровывают,промывают и высушивают. В результате получают 3,2 г.П р и м е р 8. 2,2 г 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5(6)-илдисульфида растворяют в 60 мл горячей уксусной кислоты. Затем добавляют.к раствору в атмосфере азота порциями 0,8 г порошка цинка. После полного растворения цинка смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота с спиртовым раствором гидроокиси калия. Смесь фильтруют и к спиртовому раствору добавляют 1,3-пролилбромида. Смесь оставляют стоять в течение 2 ч при комнатнойтемпературе, разбавляют водой, рыпа- П р и м ер 10 Готовят суспен дающий в осадок продукт отФильтровы- аию 2,2 г 2(метилкарбониламино)бенз вают промывают и высушивают. В ре- имидааол-5(6)-илдисульфида в то мл зультате получают 1,8 г (682) 5(6)- этанола, содержащего 1,6 г гидроокил . 1 каплю спиртового раствора цетилпири П р н м е р 9. 2,2 г 2-(метокси- динийбромида (или гексадецилтрибутилкарбониламино)бензимидаэол-5(6)-ил- ФосФонийхлориде)ь Смесь выдерживают дисульфида растворяют в д 0 мл спирта, в течение 2-3 ч в атмосфере азота содержащего 0,6 ггидроокиси-калия, при температуре кипения, затем охлаж и к горячему раствору добавляют в дают до комнатной температуры и дотечение 1 ч раствор 1.г глюкозы в бавляют к ней 1,3 г пропипбромида.15 мл воды. Смесь выдерживают в те- Через 3 ч смесь разбавляют до мл вочение 15 мин при температуре кипе дЫ И устанавливают рН, равный 6. Выния а затем фильтруют в атмосфере падающий в осадок продукт отфильтро азота через друк-фильтр. Спиртовой- , выаают, промывают и высушивают. В ре раствор охлаждают до комнатной. аультате получают 2,1 г (792) 5(6)бавляют до мл воды, выпадающий в .Пр и м ер ы 11-22. Аналогично осадок продукт отфильтровывают,.про примерам 1-10 с использованием соотмывают и высушивают. В результате ветствующих исходных веществ получают получают 1,6 г (602) 5(6)-пропилтио- соединения общей формулы 1(ц - метоксибензимидазолил-2-метилкарбамата, - 25 Карбонил.Пример К Ед Т.пл.С 11 Фтор 1 1 н-Пролил 252-253 12 Хлор 2 А н-Пролил . 266-269 13. 1 Хлор д Бенэил 1 А 23 д-236 21 д Хлор Аллил 203-205 1 - . 15 Хлор - Пропиннл 305-307. 16 Хлор Этил 237-238 17 н Хлор Цикпогексил 295-295 л . 218 Бром - Н-Пропил 191-193 19 метил н-Пропип 230-232(.разл.) 20 Нетокси т н-Пролил 296-298 21 БУТИЛ н-Пролил 202-20 д 22 ТриФтор- н-Пролил 252 МВТИП вниипи Заказ зодд/68 Тираж 16 Подписное