Способ получения оксимовых эфиров

(12) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМОВЫХ ЭФИРОВ(57) 1. Способ получения оксимовых эфиров общей формулы ,где- метил 4 - С 1-С 6-алкил А представляет собой -СН 3, -О-арил, -СН 2-О-арил, где арил представляет собой фенил,возможно замещенный С 1-С 4-алкилом Х - кислород отличающийся тем, что оксим общей формулы ,где , ,имеют указанные выше значения,обрабатывают основанием, при необходимости в присутствии органического растворителя, с получением соответствующей соли, которую затем подвергают взаимодействию с диалкилкарбонатом общей формулы , 3 где 3 имеет указанное выше значение. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что оксим общей формулы ,5262 1 где арил имеет указанное выше значение,обрабатывают метилатом натрия с получением соответствующей натриевой соли, которую затем подвергают взаимодействию с диметилкарбонатом, получая соответствующий оксимовый эфир. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы обрабатывают метилатом натрия с получением соответствующей натриевой соли, которую затем подвергают взаимодействию с диметилкарбонатом, получая оксимовый эфир формулы 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 3 и 4 означают метил. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют третичный амин либо гидроксид, карбонат, алкоголят или гидрид щелочного металла. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве основания используют триэтиламин, триметиламин или диэтилметиламин. 7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что основание используют в количестве 0,1-3,0 мол. эквивалента. 8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что обработку оксима основанием осуществляют при температуре 20-100 . 9. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что взаимодействие с диметилкарбонатом осуществляют при температуре 80-130 . 10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что обработку оксима основанием осуществляют в присутствии толуола, ксилола, метанола, этанола или диметилкарбоната. 11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что взаимодействие с диметилкарбонатом осуществляют при давлении 1-100 бар. 12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что основание используют в количестве 0,11,0 мол. эквивалента. 5262 1 Изобретение относится к способам получения оксимовых эфиров общей формулы ,1 Из публикации -,, 4 е издание, том 10/4,стр.7 и далее известно получение оксимовых эфиров общей формулы , осуществляемое двояким путем а) прямым оксимированием предварительной стадии карбонила солями алкоксиамина или 1 б) алкилированием предварительной стадии оксима алкилирующим агентом 1-, таким, как диалкилсульфат или алкилгалогенид 1 Однако оба варианта этого способа обладают существенными недостатками, обуславливающими значительные трудности при получении соединений общей формулыв промышленном масштабе. В варианте а) способа следует назвать прежде всего высокую стоимость солей алкоксиамина, а также ограниченную возможность их использования. Главный недостаток варианта б) заключается в малой избирательности реакции алкилирования так, наряду с требуемым -продуктом алкилирования получают также с выходом от 10 до 20-продукт алкилирования в виде соответствующего нитрона. В качестве ссылки, где описываются эти обе методики получения новых оксимовых эфиров, можно назвать, например, европейскую заявку ЕР-В 253213. В европейской заявке ЕР-А 554767 описывается способ получения Е-оксимовых эфиров сложных эфиров фенилглиоксиловой кислоты, в котором Е-оксимы сложных эфиров фенилглиоксиловой кислоты подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом, причем и в этом случае в качестве побочного продукта также получают соответствующий нитрон, указанный выше в варианте б) способа. Из . . . 1993, 58, 5765-5770 известно, что из алифатических оксимов взаимодействием с диметилкарбонатом можно получить в основном оксазолиноны и лишь в незначительных количествах -производные метила. В результате взаимодействия бензофеноноксима с диметилкарбонатом получали 56 оксимметилового эфира и 24 метилнитрона. В результате взаимодействия ацетофенона с диметилкарбонатом получали 45 сопряженного -производного метила. Из этой публикации очевидно, что реакция между оксимами и диметилкарбонатом характеризуется малой избирательностью касательно образования оксимового эфира. Исходя из вышеизложенного, в основу изобретения была положена задача разработать простой, экономичный и пригодный для применения в промышленном масштабе способ получения оксимовых эфиров формулы . Неожиданным образом было установлено, что оксим общей формулы 1 2 5262 1 можно с высокой избирательностью реакции и целенаправленно алкилировать по атому диалкилкарбонатом в присутствии основания. Выход нежелательного побочного продукта (нитрона), образующегося в результате алкилирования по атому азоту оксима,составляет в предлагаемом способе максимум 5 , как правило, однако, менее 2 . Хотя возможность использования диалкилкарбонатов в качестве алкилирующих агентов в принципе известна, совершенно неожиданным, однако, оказался тот факт, что таким путем вообще и при этом с высокой -избирательностью можно осуществлять алкилирование оксимов общей формулы . Для решения поставленной задачи был предложен способ получения оксимовых эфиров общей формулы ,где- метил 4 - С 1-С 6-алкил А представляет собой -СН 3, арил, -СН 2 арил, где арил представляет собой фенил,возможно замещенный С 1-4-алкилом- кислород в котором оксим общей формулы а,где А, ,имеют указанные выше значения,обрабатывают основанием, при необходимости в присутствии органического растворителя, с получением соответствующей соли, которую затем подвергают взаимодействию с диалкилкарбонатом общей формулы ,гдеимеет указанное выше значение,или оксим общей формулы ,где арил имеет указанное выше значение,обрабатывают метилатом натрия с получением соответствующей натриевой соли, которую затем подвергают взаимодействию с диметилкарбонатом, получая соответствующий оксимовый эфир или соединение формулы 4 обрабатывают метилатом натрия с получением соответствующей натриевой соли, которую затем подвергают взаимодействию с диметилкарбонатом, получая оксимовый эфир формулы В предпочтительном варианте 3 и 4 означают метил, а в качестве основания используют третичный амин либо гидроксид, карбонат, алкоголят или гидрид щелочного металла. Предпочтительно в качестве основания используют триэтиламин, триметиламин или диэтилметиламин в количестве 0,1-3,0 мол. эквивалента, наиболее предпочтительно обработку оксима основанием осуществляют при температуре 20-100 С, взаимодействие с диметилкарбонатом осуществляют при температуре 80-130 С. Обработку оксима основанием осуществляют в присутствии толуола, ксилола, метанола, этанола или диметилкарбоната. Взаимодействие с диметилкарбонатом осуществляют при давлении 1-100 бар предпочтительно в количестве 0,1-1,0 мол. эквивалента. При осуществлении способа, согласно изобретению, работают, как правило, таким образом, что сначала оксим общей формулыподвергают взаимодействию с основанием, и затем образовавшейся оксимат при температурах в интервале от 80 до 130 С вводят в реакцию с диалкилкарбонатом при температурах в интервале от 80 до 130 С, предпочтительно при температуре кипения соответствующего диалкилкарбоната. Во многих случаях предпочтительно образовавшийся оксимат выделять, после чего подвергать его в чистом виде взаимодействию с диалкилкарбонатом, предпочтительно с диметилкарбонатом при температурах в интервале от 80 до 130 С, прежде всего при температуре кипения соответствующего диалкилкарбоната. При этом целесообразно отказаться от применения добавок растворителя или разбавителя и использовать вместо них диалкилкарбонат в избытке. Этот последний может быть возвращен в процесс во время реакции либо после ее завершения путем перегонки как под вакуумом, так и при нормальном давлении. Если тем не менее реакцию хотят проводить в присутствии разбавителя, то рекомендуется в качестве такового применять толуол, ксилол, диметилформамид либо спирт, как,например, метанол или этанол. Перевод оксимов в оксиматы осуществляют взаимодействием с органическим либо неорганическим основанием. Пригодными для использования в указанных целях органическими основаниями являются третичные амины, такие, как триалкиламины. В качестве примеров таких триалкиламинов можно назвать триэтиламин, триметиламин и диэтилметиламин. Пригодными для использования в тех же целях неорганическими основаниями являются гидроксиды, карбонаты, алкоголяты или гидриды щелочных металлов, как, например, карбонат калия, гидроксид калия, метанолат калия, трет-бутилат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия, метанолат натрия и гидрид натрия. Предпочтительны из них 5 5262 1 триэтиламин, метанолат натрия или карбонат калия. Взаимодействие оксимов с основанием осуществляют предпочтительно в присутствии разбавителя, такого, например, как толуол, ксилол, метанол, этанол или диметилкарбонат. Предпочтительны из них метанол и диметилкарбонат. Эту реакцию проводят в диапазоне температур от 20 до 100 С. Основание применяют при этом в количестве 0,1-3 мол. эквивалента по отношению к оксиму. В качестве диалкилкарбонатов могут применяться С 1-6 диалкилкарбонаты, такие, например, как диметилкарбонат, диэтилкарбонат, ди-н-пропилкарбонат, диизопропилкарбонат, ди-н-бутилкарбонат, ди-н-пентилкарбонат, ди-н-гексил-карбонат предпочтительно,однако, проводить реакцию с использованием диметилкарбоната. При использовании добавок растворителя или разбавителя диалкилкарбонат применяют в количестве от 1 до 10 мол. эквивалентов. Предпочтительно, однако, применять диалкилкарбонат в избытке без добавок разбавителя. Взаимодействие оксиматов с диалкилкарбонатами осуществляют, как правило, при нормальном давлении в диапазоне температур от 80 до 130 С. Определенные преимущества, однако, можно получить в том случае, если проводить реакцию в автоклаве при давлении 1-100 бар, предпочтительно 1-20 бар. В этом диапазоне давления основание применяют предпочтительно в количестве от 0,1 до 1 мол. эквивалента по отношению к оксиму. Предлагаемый, согласно изобретению, способ может применяться для получения оксимовых эфиров формули а, в которых заместители имеют следующее значение алкил представляет собой насыщенные, прямоцепочечные либо разветвленные углеводородные радикалы с 1-6 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2 метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил,1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1 диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил,3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил,1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил галоген представляет собой фтор, хлор, бром и иод галогеналкил представляет собой прямоцепочечные либо разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, как, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил,1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, причем в этих группах атомы водорода могут быть частично либо полностью замещены на атомы галогена, например, С 1 С 2 галогеналкил, такой, как хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлор-фторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-фторэтил,2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил,2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и пентафторэтил алкокси представляет собой прямоцепочечные либо разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, такие, как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил,1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2 диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил,1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил, связанные через атом кислорода (-О-) со скелетом галогеналкокси представляет собой прямоцепочечные либо разветвленные галогеналкильные группы с 1-4 атомами углерода, такие, как хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлор-фторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и пентафторэтил,связанные через атом кислорода (-О-) со скелетом 6 5262 1 алкоксиминоалкил представляет собой, например, метоксиминометил, 1- метоксимино-1-этил, этоксиминометил, 1-метоксимино-2-этил, 1-этоксимино- 1-этил, 1-этоксимино 2-этил циклоалкил представляет собой моноциклические алкильные группы с 3-12 углеродными членами цикла, например, С 3-С 8 циклоалкил, такой, как циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил гетарил, соответственно гетарилокси представляет собой ароматические моно- либо полициклические радикалы, которые наряду с углеродными членами цикла могут содержать дополнительно от одного до четырех атомов азота либо от одного до трех атомов азота и один атом кислорода или серы, либо не содержать ни одного атома азота, а содержать один атом кислорода или серы и которые непосредственно (гетарил) или через атом кислорода (гетарилокси) связаны со скелетом, например,5-членный гетероарил, содержащий от одного до трех атомов азота 5- членные гетероарильные группы, которые наряду с атомами углерода могут содержать в качестве членов цикла от одного до трех атомов азота, например, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1,2,4-триазол-3-ил и 1,3,4 триазол-2-ил 5-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех атомов азота либо от одного до трех атомов азота и один атом серы или кислорода, либо не содержащий ни одного атома азота, а содержащий один атом кислорода или серы 5-членные гетероарильные группы, которые наряду с атомами углерода могут содержать в качестве членов цикла от одного до четырех атомов азота либо от одного до трех атомов азота и один атом серы или кислорода, либо не содержать ни одного атома азота, а содержать один атом кислорода или серы, например, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3 изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил,3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил,4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадитазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол 2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4-триазол-2-ил сконденсированный с бензольным ядром 5-членный гетероарил, содержащий от одного до трех атомов азота либо один атом азота и/или один атом кислорода или серы 5 членные гетероарильные группы, которые наряду с атомами углерода могут содержать в качестве членов цикла от одного до четырех атомов азота либо от одного до трех атомов азота и один атом серы или кислорода, либо один атом кислорода или серы и в которых два смежных углеродных члена либо один атом азота и один смежный углеродный член могут быть соединены мостиковой связью посредством бута-1,3-диен-1,4-дииловой группы связанный через атом азота 5-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех атомов азота, или связанный через атом азота сконденсированный с бензольным ядром 5 членный гетероарил, содержащий от одного до трех атомов азота 5-членные гетероарильные группы, которые наряду с атомами углерода могут содержать в качестве членов цикла от одного до четырех атомов азота, соответственно от одного до трех атомов азота и в которых два смежных углеродных члена либо один атом азота и один смежный углеродный член могут быть соединены мостиковой связью посредством бута-1,3-диен-1,4 дииловой группы, причем эти циклы связаны через один из азотных членов со скелетом 6-членный гетероарил, содержащий от одного до трех, соответственно от одного до четырех атомов азота 6-членные гетероарильные группы, которые наряду с атомами углерода могут содержать в качестве членов цикла от одного до трех, соответственно от одного до четырех атомов азота, например, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 3 пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 1,3,5-триазин-2-ил, 1,2,4-триазин-3-ил и 1,2,4,5-тетразин-3-ил 7 5262 1 сконденсированный с бензольным ядром 6-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех атомов азота 6-членные гетероарильные группы, в которых два соседних углеродных члена цикла могут быть соединены мостиковой связью посредством бута-1,3 диен-1,4-дииловой группы, например, хинолин, изохинолин, хиназолин и хиноксалин. Оксимовые эфиры общей формулы , соответственно их предварительные стадии, оксимы общей формулымогут быть представлены в виде Е- и -изомеров. Оба изомера,равно как и смесь /-изомеров также включены в объем настоящего изобретения. Предпочтительно, однако, оксимы общей формулыприменяют в виде Е-изомеров, получая после реакции, согласно пункту 1 формулы изобретения, Е-оксимовые эфиры общей формулы . Ниже предлагаемый способ подробнее поясняется на примерах его осуществления. Пример 1 Получение метилоксима метилового эфира 2-(2-метилфеноксиметил)фенилглиоксиловой кислоты. К 18 г 30 -ного раствора метанолат натрия/метанол при комнатной температуре добавляют раствор из 30 г Е-оксима метилового эфира 2-(2-метилфеноксиметил)фенилглиоксиловой кислоты известен из европейской заявки ЕР 554767 (чистота 95,6 ), после чего концентрируют досуха с помощью ротационного испарителя при 50 С/1,33 кПа(10 мм). Затем добавляют 100 мл диметилкарбоната и суспензию нагревают в течение 11 ч с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 200 мл воды и дважды экстрагируют соответственно порциями по 150 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют. Образовавшийся остаток (29,5 г) имеет следующий состав (количественный ЖХВД-анализ, в мас. ) 1,2 исходный материал (Е-оксим) 0,5 метилнитрон метилового эфира 2-(2-метилфеноксиметил)фенил-глиоксиловой кислоты (нитрон) 88,7 О-Е-метилоксим метилового эфира 2-(2-метилфенокси-метил)фенилглиоксиловой кислоты (Е-оксимовый эфир) 1,22-(2-метилфеноксиметил)бензонитрил. Избирательность касательно /-алкилирования составляет 1771, при выходе 86,7(нитронЕ-оксимовый эфир). Сравнительный анализ алкилирование Е-оксима метилхлоридом/диметилкарбонатом Содержание/согласно ЖХВД АлкилирусоотОснование Растворитель ющий Развеска Е-оксиношеагент мовый Нитрон ние эфир ЕР 29,9 г Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.