Ангидриды кислот, способ их получения, способы получения таксола или таксобера

07 217/22 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ АНГИДРИДЫ КИСЛОТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛА ИЛИ ТАКСОБЕРА(57) 1. Ангидриды кислот общей формулы 1 где А означает фенил, возможно замещенный атомом галогена, (С 1-С 4)-алкилом, (С 1-С 4)-алкоксилом 1 означает бензоил или трет-бутоксикарбонил,2 означает атом водорода и 3 означает защитную группу для гидроксила, или 1 означает трет-бутоксикарбонил, а 2 и 3 образуют вместе 5-ти или 6-ти членный насыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или кислород. 2. Ангидриды по п. 1, в которых 2 означает атом водорода и 3 означает метоксиметильный, 1 этоксиэтильный, бензилоксиметильный, (-триметилсилилэтокси)-метильный, тетрагидропиранильный,2,2,2-трихлорэтоксиметильный или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал. 3. Ангидриды по п. 1, в которых 2 и 3 вместе образуют оксазо-лидиновый цикл, в случае необходимости гемдизамещенный в положении 2. 4. Способ получения ангидридов кислот общей формулы 1 где А означает фенил, возможно замещенный атомом галогена, (С 1-С 4)-алкилом, (С 1-С 4)-алкоксилом 1 означает бензоил или трет-бутоксикарбонил,2 означает атом водорода и 3 означает защитную группу для гидроксила, или 2681 1 1 означает трет-бутоксикарбонил, а 2 и 3 образуют вместе 5- или 6- членный насыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или кислород, отличающийся тем, что дегидратирующий агент вводят во взаимодействие с кислотой общей формулы 2 в которой А, 1, 2 и 3 имеют указанное выше значение. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что дегидратирующим агентом является дициклогексилкарбодиимид. 6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в органическом растворителе,выбираемом среди алифатических галогенированных углеводородов и ароматических углеводородов. 7. Способ по одному из пп. 4-6, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при температуре 0-300 С. 8. Способ получения таксола или таксотера, или их производных общей формулы 1, гдеобозначает атом водорода или ацетильный радикал,1 обозначает бензоил или трет-бутоксикарбонил и А означает фенил, возможно замещенный атомом галогена, (С 1-С 4)-алкилом, (С 1-С 4)-алкоксилом,путем этерификации производного баккатинаили 10-дезацетилбаккатина , отличающийся тем, что в качестве производного баккатинаили 10-дезацетилбаккатинаиспользуют соединение общей формулы 2, где 1 означает защитную группу для гидроксила, а 2 означает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксила, и этерификацию осуществляют с помощью ангидрида общей формулы , по одному из пп. 1, 2, полученного по одному из пп. 4-7, возможно, до получения соединения общей формулы, где , 1, 2, 3, 1 и 2 имеют указанное выше значение и заменяют защитные группы 3, 1 и 2 на атомы водорода. 9. Способ получения таксола или таксотера и их производных общей формулы 1, где , иимеют значения, указанные в п. 8, а 1 означает трет-бутоксикарбонильный радикал, путем этерификации производного баккатинаили 10-дезацетилбаккатина , отличающийся тем, что в качестве производного баккатинаили 10-дезацетилбаккатинаиспользуют соединение общей формулы 2, где 1 означает защитную группу для гидроксила, а 2 означает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксила, и этерификацию осуществляют с помощью ангидрида общей формулы , по одному из пп. 1-3, полученного по одному из пп. 4-7, возможно, до получения соединения общей формулы 2,2681 1 где 1 означает трет-бутоксикарбонил, 2 и 3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, и А имеет значение, указанное в п. 1, 1 означает защитную группу для гидроксила и 2 означает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксила, которое обрабатывается в кислой среде в условиях,не оказывающих влияния на защитные группы 1 и 2, с получением соединения общей формулы 2, в которой А, 1 и 2 имеют вышеуказанное значение, которое затем обрабатывают соединением, позволяющим вводить трет-бутоксикарбонильный радикал в аминную функцию, после чего защитные группы 1 и 2 заменяют атомом водорода согласно известным способам. Изобретение относится к новым ангидридам, способу их получения и их использованию для получения производных таксана, которые обладают противоопухолевыми свойствами. Новые ангидриды кислот, согласно изобретению, имеют общую формулу, где Аг означает фенил, возможно замещенный атомом галогена, (1 -С 4) - алкилом, (1 - С 4) - алкоксилом 1 означает бензоил или трет-бутоксикарбонил,2 означает атом водорода и 3 означает защитную группу для гидроксила, или 1 означает трет-бутоксикарбонил,2 и 3 образуют вместе 5-ти или 6-ти членный насыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или кислород где 2 означает атом водорода и 3 означает метоксиметильный, 1-этоксиэтильный, бензилоксиметильный, (-триметилсилилэтокси) метильный, тетрагидропиранильный, 2,2,2-трихлорэтоксиметильный или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал и где 2 и 3 вместе образуют оксазолидиновый цикл, в случае необходимости гемдизамещенный в положении 2. Согласно изобретению, новые ангидриды формулымогут быть получены путем воздействия дегидратирующего агента, такого как имид, например, дициклогексилкарбодиимид, на кислоту общей формулы, в которой Аг, 1, 2 и 3 имеют вышеуказанное значение. Обычно используют 0,5 - 1 моль дегидратирующего агента на моль применяемой кислоты. 2681 1 Взаимодействие осуществляют в органическом растворителе, выбираемом среди алифатических галогенированных углеводородов, таких, как дихлорметан или хлороформ, и ароматических углеводородов, таких,как бензол, толуол или ксилолы. Реакцию осуществляют при температуре 0-30 С. Полученный ангидрид может быть отделен от полученной смеси известными способами. Однако, может быть предпочтительным использование полученного ангидрида, приготовленного перед самым его применением, без предварительного выделения, в особенности в реакциях этерификации (для получения сложных эфиров). Ангидриды общей формулыобычно более стабильны, чем кислоты, из которых они образуются, в реакциях этерификации, и они могут приводить к более легко воспроизводимым реакциям. Новые ангидриды общей формулыособенно пригодны для получения таксола или таксотера или их производных общей формулы, гдеобозначает атом водорода или ацетильный радикал,1 обозначает бензоил или трет-бутоксикарбонил и Аг означает фенил, возможно замещенный атомом галогена, (1 - С 4) - алкилом, (1 - С 4) -алкоксилом. Таксол, таксотер или их производные общей формулыобладают особенно интересными противоопухолевыми свойствами. Известно получение продуктов общей формулыпутем этерификации производного баккатинаили 10-дезацетилбаккатинав условиях, описанных в заявках 1, 2. Согласно изобретению продукты общей формулымогут быть получены а) путем воздействия ангидрида общей формулы , в которой А имеет вышеуказанное значение, 1 означает бензоил или трет-бутоксикарбонил, 2 обозначает атом водорода и 3 обозначает защитную группу для гидроксила, на производное баккатинаили 10-дезацетил-баккатинаобщей формулы, в которой 1 обозначает защитную группу для гидроксила, такую, как 2,2,2,- трихлорэтоксикарбонильный или триалкилсилильный радикал, каждая алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, и 2 обозначает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксила, такую, как 2,2,2 трихлорэтоксикарбонильный радикал, с получением соединения общей формулы, в которой А, 1, 2, 3 1 и 2 имеют вышеуказанное значение, с последующей заменой радикалов 1,3 и в случае необходимости 2 на атомы водорода для получения соединения общей формулы . 5 2681 1 Получение сложного эфира спирта общей формулыосуществляют в присутствии активирующего агента, такого, как аминопиридин, как 4-диметиламино-пиридин, работая в органическом растворителе, таком, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре 0 - 90 С. Обычно используют 0,6 - 1,6 моль ангидрида общей формулына моль спирта общей формулыи 0,1 1 моль активирующего агента на моль спирта общей формулы . Особенно предпочтительно работать в среде, в которой концентрация спирта общей формулыв растворителе составляет 1-30(вес/объем). В зависимости от природы защитных групп 1, 2 и 3 их замена атомами водорода может быть осуществлена с помощью цинка в присутствии уксусной кислоты или неорганической или органической кислоты,такой, как соляная кислота или уксусная кислота, в виде раствора в алифатическом спирте с 1-3 атомами углерода, в присутствии цинка, если защитные группы обозначают, по крайней мере, один 2,2,2 трихлорэтоксикарбонильный радикал, либо с помощью кислоты, такой, как соляная кислота, в алифатическом спирте с 1-3 атомами углерода, при температуре, близкой к 0 С, если защитные группы обозначают, по крайней мере, один триалкилсилильный радикал. Если защитная группа 3 обозначает метоксиметильный, 1-этоксиэтильный, бензилоксиметильный, (триметилсилилэтокси)-метильный или тетрагидропиранильный радикал, то эту защитную группу можно заменять атомом водорода путем обработки в кислой среде при температуре 0-30 С с получением соединения общей формулы, который может быть предварительно очищен до замены защитных групп 1 и 2 атомами водорода в вышеописанных условиях,б) либо путем воздействия ангидрида общей формулы , в которой А имеет вышеуказанное значение, 1 обозначает трет.-бутоксикарбонильный радикал и 2 и 3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, на соединение общей формулыс получением соединения общей формулы , в которой А имеет вышеуказанное значение, 1 обозначает трет.-бутоксикарбонильный радикал и 2 и 3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который обрабатывают неорганической или органической кислотой, в случае необходимости, в спирте в условиях, которые не оказывают влияния на защитные группы 1 и 2 с получением соединения общей формулы, в которой А имеет вышеуказанное значение, 1 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, предпочтительно 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал, и 2 обозначает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксильной функции, такую, как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал, который обрабатывают соединением, позволяющим вводить в амино-функцию бензоильный или трет.бутоксикарбонильный радикал, с получением соединения общей формулы , в которой А, 1 и 2 имеют вышеуказанное значение, после чего в этом соединении защитную группу 1 и 2 заменяют атомами водорода в вышеуказанных условиях. Этерификацию (получение сложного эфира) продукта общей формулыосуществляют в присутствии активирующего агента, такого, как аминопиридин, как 4-диметиламино-пиридин, работая в органическом растворителе, таком, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре 0-90 С. 2681 1 Обычно используют 0,6 - 1,6 моль ангидрида общей формулына моль спирта общей формулыи 0,1 1 моль активирующего агента на моль спирта общей формулы . Особенно предпочтительно работать в среде, в которой концентрация спирта общей формулысоставляет 1- 30( вес/объем ). Продукт общей формулыполучают путем обработки продукта общей формулы , в которой А имеет вышеуказанное значение, 1 обозначает трет.-бутоксикарбонильный радикал и 2 и 3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, с помощью муравьиной кислоты, в случае необходимости, в спирте, таком, как этанол, или с помощью газообразного хлороводорода в спирте, таком, как этанол. Введение бензоильной или трет.-бутоксикарбонильной группы осуществляют путем взаимодействия бензоилхлорида или ди-трет.-бутил-дикарбоната с соединением общей формулы , работая в органическом растворителе, таком, как метиленхлорид, в присутствии неорганического основания, такого, как бикарбонат натрия, или органического основания, такого, как третичный амин, как триэтиламин. Соединения общей формулы , полученные способом согласно изобретению, могут быть очищены обычными способами. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1. К раствору 1,72 г (2, 3)-3-фенил-3-трет.-бутоксикарбонил-амино-2-(1-этокси-этокси)-пропионовой кислоты (4,87 моль) в 4 см 3 безводного метиленхлорида, при -10 С и в атмосфере аргона, добавляют 0,206 г дициклогексилкарбодиимида в виде раствора в 1 см 3 безводного метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 40 минут, давая температуре повышаться до значения около 20 С. Образовавшуюся дициклогексилмочевину отделяют путем фильтрования в инертной атмосфере, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) при 30 С. Таким образом, получают 1,72 г ангидрида (2, 3)-3-фенил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-( 1 -этоксиэтокси)-пропионовой кислоты, характеристики которого следующие температура плавления 43 С ИК-спектр (вазелиновое масло) характерные полосы абсорбции 3450-3330, 1835, 1764 и 1722 см-1 спектр протонного ядерного магнитного резонанса (смесь трех изомеров) (360 мгц, СС 13/ГМДС, хим. сдвиги в м.д., Т 40 С) изомер А 0,93 (6 Н,т.), 1,37 (18 Н,с.уширенный), 3,27 (4 Н, мультиплет), 4,36 (2 Н, к.), 4,44 (2 Н,с.уширенный), 5,53 ( 2 Н, с.уширенный), 7,11 ( 4 Н,д.), 7,20 (2 Н,т.), 7,29 (4 Н,т.),изомер В 0,93 (6 Н,т.), 0,99 (6 Н,д.), 1,37 (18 Н, с.уширенный), 3,27 (4 Н, мультиплет), 4,37 (2 Н,к.), 4,44(2 Н, с.уширенный), 4,72 (1 Н,к.), 4,73 (1 Н,к.), 5,53 (2 Н, с.уширенный), 7,11 (4 Н,д.), 7,20 (2 Н.,т.), 7,29 (4 Н,т.). Пример 2. В реактор емкостью 250 см 3 вводят 22,16 г (2, 3)-3-фенил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(1-этоксиэтокси)-пропионовой кислоты (6,28 х 10-2 моль) и 12,43 г дициклогексилкарбодиимида (6,02 х 10-2 моль) в 85 см 3 безводного толуола. Перемешивают в течение 30 минут. После отфильтровывания образовавшейся дициклогексилмочевины полученный раствор в течение 8 часов добавляют к раствору 21 г 4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-7, 10 бис-(2,2,2-трихлор-этокси)-карбонилокси-11-таксена с титром 95(2,2410-2 моль) и 0,61 г 4-диметиламинопиридина в 84 см 3 безводного толуола при 75 С. Перемешивают еще в течение 2-х часов после окончания добавления. После охлаждения до температуры около 20 С дициклогексилмочевину отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют, и остаток обрабатывают с помощью 150 см 3 циклогексана. После полного растворения при 60 С раствор выливают в 350 см 3 гептана, охлажденного до температуры 1-5 С. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, промывают холодным гептаном, затем высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 38 г слегка коричневого продукта, анализ которого с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) показывает, что он содержит 25,5 г (2, 3)-/4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-7,10-бис 2681 1 Пример 3. К раствору 1,6 г (4, 5)-3-трет.-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты в 5 см 3 безводного метиленхлорида при температуре около 20 С и в атмосфере аргона, добавляют 0,206 г дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Образовавшуюся дициклогексилмочевину отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 30 С. Таким образом получают 1,5 г ангидрида (4, 5)-3-трет.-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5 оксазолидинкарбоновой кислоты, характеристики которого следующие- температура плавления 46 С,- ИК-спектр (вазелиновое масло) основные характеристики полосы абсорбции 1836, 1764, 1703 см-1.- спектр протонного ядерного магнитного резонанса (360 мгц, ДМСО/ГМДС, хим. сдвиги в м.д.) 1,15(с.уширенный, 9 Н), 1,57 (с.,3 Н), 1,64 (с.,3 Н), 4,52 (д.1 Н), 5,03 (с.уширенный, 1 Н), 7,28 (м.5 Н). Пример 4. Работая, как в примере 2, но используя ангидрид (4, 5)-3-трет.-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-арил-5 оксазолидинкарбоновой кислоты, полученный в условиях примера 3, через промежуточный продукт общей формулы , с которым вводят во взаимодействие ди-трет,-бутил-дикарбонат или бензоилхлорид, получают следующие продукты(2, 3)-/4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7, 10-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13-ил/-3-трет.бутоксикарбониламино-3-(4-хлор-фенил)-2-гидрокси-пропионат, вращательная способность которого // 20 - 27(с 0,97, метанол)(2, 3)-/4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7, 10-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13-ил/-3-трет.бутоксикарбониламино-3-(4-метокси-фенил)-2-гидрокси-пропионат, вращательная способность которого //20- 32(2, 3)-/4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7, 10-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13-ил/-3-трет.бутоксикарбониламино-3-(4-фтор-фенил)-2-гидрокси-пропионат, вращательная способность которого //20 -35(с 0,49, метанол), и(2,3)-/4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксо-11-таксен-13-ил/-3 бензоиламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионат (или таксол). Изобретение также относится к соединениям общей формулы , полученным по способу с использованием ангидрида общей формулы . Настоящее изобретение относится также к противоопухолевым композициям, которые содержат соединения общей формулы , полученные по способу с использованием ангидрида общей формулы . Соединения общей формулыпредназначены для использования в противоопухолевых композициях. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.