Способ получения производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1,2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей

1 д о эдвадтэ После охлаждения реакционную смесь Априливают к водеПродукт отфмпьтроИзобретение относится к области ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ гетеройикничесппк содййений в частности пронэвод-. ъшш 12 бензнэооксаэолила 3 или 1,2 г беНвИзот-назолилгггЗ общей формулыот друга водород или ССдапкилА - Сд-С 3-алкнлен или СЕдСЕ-, где, На и В, независимо друг от друга СС 4 апкнп или галоген,ОСНОВЕ ИЗВЕСТНЫХ МЕТОДОВ СПОСОбЗ ПОЛУчення новым соединений, обладающих высокой псиотической И антнсеротог ниновой активностью.-и 90 ч. ЫЫдиметилформамида перемешивают В течение ночи при 8559 ОС.выдают и крнстшшнзушт из смеси ЫН днметипформаммда и 2 пропанола.Прот дукт фильтруют н высушивают, чтода ет 3 З г (д 6) 3-2 дд(бФПор 1,2 бензйзоксазол-3-ип)т 4 пиперидннндэтил 6,7,7,9-тетрагидро 2-метилдН Прндо,2 апнриммдин-4 он,тгпш. 17 О,0 р (соединение Ж), Следуя той жс.методикеи исполь ЗУЯ эквивалентные КОЛИЧЕСТВЕ СООТВЕТСТНУЮПШХ НСЖОДНЪГК МРЕрИ 3 Л 9 В, такжена перемешивают и перегоняют с обратным холодипьнцкбм-в течение 3 Ч. 5 Реакционную смесь охладащтдобавг ляют воду и слои отделяют. 0 ргани ческую фазу очищают капиллярной хро. матографнй ьна силикагеле, нсполъэуя смесь трихлорметана нметанола-10(955 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент выпаривают. Остаток кристаллиауют 14 ч метил 2 пентанона что дает Гд 2 ги 90 гЫ,Нддицетилформаммда.пеемеэ шивают и нагревают при ЪЦПг 110 С. а 25 После ожлажденя реакционную смесь - приливают к воде.-После Ьеремешнна Нин продукт отфильтровывают И крыс таллизуют на НЫ-динетиформамда(2 бромэтип)-3,7-диметил 5 Нтиаол З,2 апирнмидинбромгидрат 55 он,ддГ 6 ФТОр 3-(4 тпйперидинил)12 бензонзоксазола, 10 Г карбоната нат- рия и 90 г Ы,Ыднметилформаммда пе ремешивают в течение ночи при 80- . до859 С Посаеохлажденияреакциснную смесь приливают к воде. Продуктот фипьтровывают и очищают капллярной хроматографиейна сцпикагеле ис нода-(955 по объемУ)в качестве элюн ентаСобирают чистыефракцни и элюн ент выпаривают.К остатку добавля.ют 2-пропанол. Продукт отфнлътровыеАналогичным образом также получаП 5пользуя смесь трихлорметана и мета 45 Тд 5 Тд 1551 с 5- 3 ЧНд 1 Пипериддниэтиа-2,3 тдигид ро 42 гтиоксоД(1 н)5 хнназолинон(соединение 18) Адапогично опаидсаннйэму в примере 1 Н Используя соответствующие исходные материал-инж, получала- соединения3-24(б 5 фтор 1,2 бенэизокса эол 3 ил)1 пиперндинидэти 6 мет окся-2,4-(1 Н, 3 Н)хиназолиндмон,т.йп. 3 оос. -о во Активность соединений (Т) Как ПСИ хотическижагентов становится очевид ной из экспериментальных даныха попученнхпо крайней мере поодному из двух различных испытаний смешан 55не апоморфин- трнптамин и норэпй нефрнновые испытанця на крысах и апоч мпрфиновое испытание на.собаках. Испытания проводят, следуя указаннымметодикам, экспернментальгшш данные суммироваш в.табл 1. .1. Комбннровайное испытание на крысах апоморфииа (АПО), триптаминаЭкспе-риментапьъые животные, нсПОЛЬЗЭБЭНПЫЕ В ЭТОМ НСПЫТЗННИ, Представляютсобой 5 взрослых самцов дрыг линии Ытвгау (вес 2 д 010 г). После голодания в течение ножи жиеотным подкожно ввела м/100 г водного-раствора нсптуемого соединеня (время нулю) и помещаются отдельные клетки для наблюденияСпустя 30 мин (время 30 мин) внутрявен но вводят 1,25 мг/кг аяоморфингидров хйорида ирга крысами наблюдают В тет чение 1 ч, чтобыопределить наличие или отсутствие у них следующих явпены, вызванных действгемапоморфмна возбуждение и стереотипное жеванйе В конце этого одночасового периода(время 90 мин) этим жеживотнм вводят внутривеннопо 6 О мг/кг ТРИ И наблюдают наличиетипичнык, вызван нык действиен ТРИ, бнлатерелъыыхтонических сокращений Спустя два часа поспе предварительной обработки(время 129 мин) тем же животым внут ривенно вводят по 25 мг/кг НОР ив тейенне периода времени, длящегося до 60 мин, наблюдеютвоэможнъШ смертельный исход. р д В табл. 1 даны величины ЭД 5 длясоединенй общей формулы (1). В данч ном случае вепичинаЭДпредставпяет собой дозу, которая предотвращает появление у 50 животных явлений,вызванный действием АПО, ТРИ или НОР. 11. Испытано действия АП 0 на собаках (АПОсобака). д чвводят подкожно-6 собакам породы ГПНЧШ различными дозам Н ЧЕРЕЗ Чс ПОСПЕ ЭТОГО ЖИВОТНЫЦ ВВОДЯТ Стандарт ную дозу 0,31 мг/кг бродкожно) АПО.В данном случае ЭД 5 дпредставляетдсобой дозу, которая предотвращает появление у 50 жнвотных рвоты.испытываемые соединения назнача лись крысам в различия дозах. ЛДЪ определялась по дозе, которая вызывалагибелъ 50 подопытных Животных. Соединение (1), Лддддля крыс Мг/кг самцы при введеним.в желудок 113 внутривенно 34,3, самки ори введе 1 паввцпэ 0 8ет дозу при которой у 50 животных не было рвоты.ггде К - водород йли Д-Сд-алкил 2 - -5-, СН 2- учли -СКдСК. где На и Км, независимо друг от друга - водород шти С гсд-дапхшл Сд-Сгадпипен или сндск-д где Кв н 39 независимо друг- от друга вод 0 Р 0 дС-С 4 апшш или галоон,ШЕИ ИХ СТЕВЕОНЗМЕРОБ ИЛИ ИХ ДЕШЛОТ ночаддитнвных солей, о т л н ч д ю щ и й с я тгем, что соединенпе .фор-диком общей формулы .цепевой продукт во свободном виде, ливводят орально шли подкожно собакам 1.0. или метоксидб ц В, водород шт гало-ген 30 Х - кислород или сераз 0 А 11 с - Сдд-Сд-алкъшен ч 9 - радикал 9 бщей Формулы в - о о о .Соеди- 3115., САЛО) Эддд (ГГРИХ-Эдво (Но) Эддд (МЮ) дпй ненне для крыс для крыс для крыс собак подкожно . подкожно, подкожно, подкожно, -1- мг/кн мг/кг нг/кг Дпитель- ДОЗЗ, ностхдч мкг/кг 1 вдов о,ов 0,16 1 0 О 08 2 0,005 4 0,015 в оо 5 8 0,018 16 0,02