Способ получения диазабицикло-[3,3,1]-нонанов

изобретение относится к способу получения новым производных диаэабннезависимо друг от ддуга С,-С 6 алкил или СдСнлкилен.9 д 9 д 5 Лен Р УС ловии, что Кд-В 4 в сумме содержат не менее пяти углеродныхЦель изобретения разработка способа получения проиаводньш диазабицикло(33,1)ионанов обладающх улучшенным антиаритммческим действием по сравнению со структурным аналогом - Н,Ы-9,9-тетраметилдиазабицило(3 З 1)нонаном.П р н м е р 1. Общая методика восстановления соединений общей формулы100 ми смеси абсолютного тетрагидрофурана и абсолютного толуола (73),Когда температура масляной бани достигает 80 С, в колбу медленно прибавляшт по каплям 0,025 моль соединения формулы (11) в растворе абсолютнни толуола и тетрагидрофуранаВЛИЯНИЕ НКТИВНОГО ВЭЩЭСТЭЗ На 5010 кардное потребление кислорода иссле.В табл. 3 приведено влияние соединения 1 а на сокращение сердечной мышцы (РКЦ), систолитическое кровяное давление (Р 5) и двойной продукт-Как видно из табл. З активное вещество 1 а воспроизводит двойной продукт из частоты сокращения сердца и систолитического кровяного давления и приводит, таким образом,к накоплению кислорода в сердце. Этот аффект имеет место как после внутривенного, так и после интрадоу денального введения (1. а).Антиаритмческое действие соеди нений 1 а-1 е определено на интактньш подопытньш животиьш с экспериментально вызваинъшм сердечньшм нарушениями. При непрерывной внутривен ной инфуэии аконитина крысам на злектрокарднаграмме видны значительные нарушения последовательности сердечным ударов как например вентрикулярные экстрасистолы.Влияние активного вещества на мужские рсоби крыс, имеющих вес 280350 г, проиллюстрировано в табл. 4. Указана разница тек времен в процентах, при которых по сравнению с контрольньн опьттом, где активное вещество заменено на вехикель изотонический раствор ЫаС 1) после внут РИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ ЗКТНВНОГО ВеЩЕСТва при дозировке 6,0 мкмоль/кг 1.у. однудвадцатую ЬВ 5 1.р., определенную для мышей, (ЬП 5 др.о. составляет 1038 Мкмоль/кв) и последующей ин ФУЗНИ ПОСТОЯННОЙ В ЕДИНИЦУ ВРЕМЕНИДОЗЫ ЗКОННТННЭ ДО ПОЯВЛЕНИЯ ВЕНТРИкулярнык экстраснстолей (Е 5). Для сравнения а табл. 2 приведено дейст зтого реакционной массе прибавляют 45 увие эквитоксичной дозы лидокаина,(из расчета на 1 г используемого Ь 1 А 1 Н 4) 1 мл воды, 1 мл 20 иого раствора едкого натра, 1 мл воды. Выделнвшийся осадок отфильтровывают ,маточник экстрагируют хлористым ме типеном, сушат над сульфатом магния,растворитель удаляют в вакууме. Полученные соединения приведены в табл. 1.П Р и м е Р Ы 2-5. Аналогично проводят восстановление тетраоксосоединений (11) в Условиях, приве денныи в табл. 2.Антиаритммчное действие новым эффективных веществ доказано, кромеВремени левого предсердия на женских особях белым морских свинок о весом 300409 Г С ПОМОЩЬЮ спаренного элект 55 рическогостимулятораилиучетомме тода Говиера.Все используемые в терапии ЗНТНЗРИТМИКН различной химической структуры отличаются удлинением функ двеществ на контракционную силу сердечной мышцы.В табл. 5 указана в качестве 5 ЕКР 125 такая концентрация, при которой через 18 мин после введения вещества происходит удлинение функцонального рефрактарного времени до 1252, или в виде Е 75 соответст 10 вующей концентрации, которая снижает контракцонную силу на 75 от первоначального значеин. Кроме того, указано отношение Р 752/РКР 125 из снижающей контракционную силу и удлиняющей рефракторное время дозы. Это отношение дает объяснение терапевтической широте антиаритммческого действии в изолированных органах.Прямое влияние активного вещества на частоту сокращения сердечной мышцы (ЕК 0) испытано на спонтанно сокращающемся-изолированном правом предсердии женской особи белой морской свинки с весом ЗООЦДОО г. В табл. 5 в качестве РК 0 75 указана такая К 0 НЦеНТРаЦИЯ при которой через 20 мн после нведеня вещества увеличение частоты сокращения сос- . тавляет до 75 от исходного значеня.30Из табл. 5 видно, что вещества 1 а 1 е не обладают нежелательны нед гативнм инотропным эффектом н уже в очень низких концентрациях проявляют антиеритмичное и снижающее частоту сердечных сокращенй дейст вие. , В табл. 5 приведено влияние начастоту сокращена (ГКО) спонтанно сокращающегосл правого предсердия морской свинки, а также на контракционную силу (Е) н функциональный.рефрактарный период (ТЕР) электри чески возбуждаемого левого предсердия морской свинки.Из даннх табл 5 следует,.что соединения Та-1 е значительно вревосходят по терапевтической ироте структурный аналог ЫЫ 99 ететраме 1 тилдиазабицмкло(3,3,1)нонан и могут быть использованы при ищемческой болезни сердца, аритмии и сердечной недостаточности, проявляя фармакологическое действие в дозах 0,1 10 мг/кг. Эти-веществе вводят знте 55 рально или парентерально. Примеры 6 8 описывают фармацевтические готовыепрепараты и их получение.П р и м е р 6. Таблетки. Состав,ч. активное вещество (1 а,днтартрат) 20 кукурузный крахмал 30 лактозе 55 коллидои 25 5 стеарат магния 2 гидрироваиное рнциновое масло 1.Активное вещество смешивают в смесителе с кукурузным крахмалом и тонкоизмельченной лактозой. Полученную смесь увлажняют 20 иым раствором поливинилпирролидона (коллидон 25, Рад ВА.Р) в-изопропаноле. Если необходимо, добавляют изопропанол. Влажны гранулят просеивают через сито с диаметром отверстий 2 м, при 40 С выстушивают и непосредственно после этого просеивают через сито с диаметрами отверстий 1 мм. После смешваниягранулята со стеаратом магния и гидрированнм рициновым маслом прессуют таблетки по 113 мг,так что каждая таблетка содержит по 2 О мг активного вещества.Активное вещество смешивают с ку курузным крахмалом и тонконзмельченной лактозой в смесителе. Полученную смесь увлажняют 20 ным раствором полнвинилпирролидона (коллидон 25)в изопропаноле. Если необходимо, то добавляют изопропанол. Влажны гранулнт просеиваютчерез сито с диаметч ром отверстий 1,6 м, высушивают при 4006 и непосредственно после этого просеивают через сито с диаметрами отверстий 1 м. После смешивания гранулята со стеаратом магния и аэрогелем кремневой кислоты /азрозил 200 Еа. Веецзеа) заполняют автоматнчески смесью по 90 мг желатиновые капсулы величиной 4, так что каждая капсула содержит 20 мг активного вещества. П р и м е р 8. Ампулы. Состав на 1 амулу, мг активное веществовода для инъекций до 2 мл.Хлористый натрий растворяют Е воде для инъекций, добавляют активноевеществоррастворяютприперемеши вании. Достаточны количеством воды для инъекций дополняют до конечногодобъема. Смесь фильтруют через мемб 5 1 Н 1272989 в С,Салкилен при усло рднный фильтр О 2 О,25. В аншулы иэ вин что кд 4 В сумме. цтермостойкого стекла помещаютапо содержат Не менее пяти2,15 мл н заплавпяют. При 121 С в угдероднъш атомов течение 30 мин стерилзуют паром. 5 о т л н ч-а ю щ и й с я тем, что При этом 2 ил раствора для инъекций Т соединение общей формулы содержат 5 мг активного вещества. Ф о р н у л а и з о бур е 1 е н и я (3.т л .15 где К К, дмеютукаэанныезначеня 3 где В, н К, -неэависНМ 0 ДРУГ ОТ П 0 дВергают взаимодействию с комлс друга Сдчсдталкил али. ны гидрцдом металла в среде инерт г л С,-С.-алкилен - ооцного растворителя, такого как эфир.К И К. Независимо ДРУГ стч 20-илоего-смесь с толуолом, при 35 - друга СдСдалкил или- 216 С.ъ - 1 В качестве восстановителя вместо литннталюмнмигидрнда используют натг рийбнс-(2 метоксиэтокси)дигидроалюминат реакцию проводят в толуоле.При Растйоритель темпе Время МЭР - РЗТУРдг - ч 0 СИСПЫТУЕМОЕ ц Доза, КО, РЕ ПР, Изменение веЕ 9 стно фор- мкмолр/кг л/мин мм Не мм Н 3 пр, 1 маты (1) л мин х