Способ изготовления пористого биорезорбируемого материала для имплантации

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ПОРИСТОГО БИОРЕЗОРБИРУЕМОГО МАТЕРИАЛА ДЛЯ ИМПЛАНТАЦИИ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт порошковой металлургии(72) Авторы Сморыго Олег Львович Велюго Юрий Владимирович Ильющенко Александр Федорович Марукович Александр Иванович Микуцкий Виталий Анатольевич(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт порошковой металлургии(57) Способ изготовления пористого биорезорбируемого материала для имплантации,включающий заполнение свободного пространства между гранулами порообразователя расплавом нерастворимого в воде биорезорбируемого термопластичного полимера, затвердевание биорезорбируемого полимера и вымывание гранул порообразователя водой,отличающийся тем, что расплавом полимера при температуре 100-140 С под давлением 0,03-0,90 МПа заполняют пространство между свободно насыпанными в виде слоя сферическими гранулами карбамида. Изобретение относится к методам получения пористых проницаемых материалов и может быть использовано в реконструктивной хирургии, в частности челюстно-лицевой хирургии, стоматологии, офтальмологии, проктологии, травмотологии и др., для изготовления пористых биорезорбируемых имплантатов, применяемых для восстановления утраченных участков костных, хрящевых и соединительных тканей, при лечении широкого спектра патологий и посттравматических состояний. В настоящее время все более широкое распространение в медицинской практике получают пористые материалы, которые при имплантации в организм человека обеспечивают формирование тканей в поровом пространстве и таким образом способствуют восстанавлению утраченных по разным причинам участков живых тканей. Общепринятый в международной литературе термин, обозначающий эту группу имплантатов, -. Пористые материалы для регенерации тканей сегодня изготавливаются из широкого спектра биосовместимых материалов (полимеров, металлов, керамик, стекол) в виде пористых тел с максимально возможной открытой пористостью и размером пор, как правило, в пределах 50-500 мкм, что обеспечивает формирование в порах зрелой ткани. Большой практический интерес представляют пористые материалы для имплантации, изготовленные из биорезорбируемых материалов, которые после выполнения своей основной функции (ре 15284 1 2011.12.30 генерация тканей) со временем полностью резорбируют в среде человеческого организма. При этом особыми преимуществами обладают технологии получения таких материалов,которые исключают высокотемпературную термообработку. В этом случае уже на стадии приготовления в материал могут быть введены лекарственные формы и органические стимуляторы формирования и роста биологических тканей 1-4. Известен способ получения пористого материала для имплантации, в котором заготовку из открытоячеистого пенополиуретана пропитывают суспензией на основе порошка частично стабилизированного оксида циркония, излишки суспензии удаляют продувкой сжатым воздухом, заготовку сушат. Для управления пористостью изделия и, соответственно, его прочностью пропитка может повторяться несколько раз. Далее заготовку спекают при 1400 С. После спекания полученный пористый материал пропитывают суспензией на основе биоактивного порошка гидроксиапатита и спекают при 1250 С 5. В результате получают материал со средним диаметром пор 600 мкм, контролируемой открытой пористостью в диапазоне 0,74-0,92 и контролируемой прочностью в диапазоне 1,6-35 МПа. Поверхность пор материала покрыта биоактивным покрытием гидроксиапатита. Недостаток способа получаемый материал не является бирезорбируемым материал плохо обрабатывается при получении изделий необходимой формы. Известен способ получения пористого материала для имплантации на основе бирезорбируемого цемента, состоящего из, вес.62,5 - -34, 26,8 - 4, 3,9 3 и 1,8 гидроксиапатита. К порошку цемента добавляют 10 вес.23 и готовят суспензию в 2 -ном водном растворе 24 или воде. Далее в суспензию вводят 8 -ный водный раствор 24 с 4,15 и после быстрого перемешивания полученную смесь выливают в форму требуемого размера. Повышение содержания 24 способствует ускоренному твердению цемента, а снижениеспособствует разложению 23 с выделением газообразного 2 6. Таким образом получают пористый биорезорбируемый материал для имплантации с преимущественно открытой пористостью. Способ не предполагает высокотемпературную термообработку, что позволяет вводить в материал на стадии приготовления органические добавки, стимулирующие формирование ткани в порах. Недостатки способа пористость материала относительно невысока (0,4-0,6), существует значительный разброс пор по размеру (0,1-300 мкм), пористость неравномерно распределена по объему изделия. Известен способ получения пористого материала для имплантации, в котором биорезорбируемый полимерный материал (например, -полилакдид , полигликолид или их смесь) с молекулярной массой предпочтительно в диапазоне 40 000-400 000 растворяют в органическом растворителе (например, в хлороформе или ацетоне). Затем проводят осаждение полимера добавлением этанола, в результате чего образуется гелеобразная масса, которая может быть легко сформована в виде сложных изделий или раскатана в виде тонких пленок. Далее заготовку помещают в вакуумный эксикатор, в котором происходит интенсивное удаление органического растворителя, сопровождающееся вспениванием. После затвердевания заготовку сушат при 55-70 С в вакууме для удаления остатков растворителя 7. Таким образом может быть получен высокопористый (как правило с пористостью 0,5-0,7) биорезорбируемый материал. В полимер может быть введен ультрадисперсный биорезорбируемый порошок (например, биостекло). Из материала могут быть легко вырезаны имплантаты требуемого размера. Недостатки способа широкий разброс пор по размерам, сложность управления размером пор параметрами процесса, поры преимущественно изолированные или тупиковые, в материале неизбежно существует остаток токсичного растворителя, допустимое количество которого определено не более 100 . Техническое решение, наиболее близкое к предлагаемому, описано в патенте 8. В тефлоновую матрицу требуемой формы и размера засыпают слой парафиновых сферических частиц, далее форму нагревают до 37 С и выдерживают в течение 20 мин для того,2 15284 1 2011.12.30 чтобы частицы образовали связный пористый каркас. Далее готовят раствор биорезорбируемого полимера (-полилактидаили полилактида-ко-гликолида ( в пиридине, который выливают на пористый каркас для заполнения порового пространства,выдерживают при низком вакууме (60 мм рт. ст.) для удаления оставшегося в порах воздуха и затем, в течение 2-7 дней, при высоком вакууме (менее 0,5 мм рт. ст.) для удаления растворителя. Далее вымывают парафиновые гранулы, помещая заготовку последовательно в гексан и циклогексан. Полученные пористые материалы сначала сушат при 20 С в течение 2 дней для удаления циклогексана и затем при комнатной температуре под вакуумом в течение недели для полного удаления растворителя. Таким образом получают биорезорбируемый материал с ячеистой структурой и полностью открытой пористостью до 0,96. Размер пор точно регулируется диаметром парафиновых гранул. Поры распределены по объему материала равномерно. Недостатком способа является необходимость использования в технологии растворителей пиридина, циклогексана и т.п. Использование токсичных растворителей требует проведения многоступенчатой продолжительной операции их удаления из конечного материала, которая может продолжаться до нескольких суток. Сушка при повышенных температурах для описанного способа невозможна, поскольку используемые биорезорбируемые полимеры имеют температуру стеклования около 50 С, поэтому структура материала с открытой пористостью выше 0,9 при продолжительной выдержке неизбежно потеряет устойчивость и деформируется. Более того, даже при нагреве до температур выше 50 С, как было показано в патенте 7, в материале остаются следы растворителя (до 100 ). Задача, которую решает предлагаемое изобретение, - получение высокопористого материала на основе биорезорбируемого полимера без использования токсичных растворителей. Поставленная техническая задача решается следующим образом. Свободное пространство между гранулами порообразователя заполняют расплавом нерастворимого в воде биорезорбируемого полимера, обеспечивают затвердевание биорезорбируемого полимера и вымывают гранулы водой. Расплавом полимера при температуре 100-140 С под давлением 0,03-0,90 МПа заполняют пространство между свободно насыпанными в виде слоя сферическими гранулами карбамида. Для этого сначала в форму требуемого размера и геометрии помещают нерастворимый в воде биорезорбируемый полимерный материал в виде гранул или порошка. Форму нагревают выше температуры плавления полимера,предпочтительно выше 100 С, но не выше 140 С. Затем на расплав полимера насыпают слой из сферических гранул порообразователя - карбамида. Далее, через поршень, повторяющий геометрию формы, прикладывают усилие, обеспечивающее давление в диапазоне 0,03-0,9 МПа. После заполнения расплавом порового пространства между гранулами карбамида форму охлаждают и полимер затвердевает. Далее заготовку помещают в воду и проводят вымывание карбамида. Полученный материал имеет взаимосвязанную поровую структуру, в которой размер пор определяется диаметром гранул карбамида, а пористость составляет 0,6-0,7. Принципиально способ может быть реализован с использованием различных биорезорбируемых термопластичных полимеров. Наибольшее распространение в практике получили производные молочной кислоты , в частности -полилактиди полилактид , производные полигликолиевой кислоты , их смеси и сополимеры, предпочтительно с молекулярной массой 40 000-400 000. При температуре выше 100 С вязкость расплавов указанных коммерческих биорезорбируемых полимеров (которые также используются для получения бирезорбируемых крепежных изделий медицинского назначения инжекционным литьем) снижается до приемлемого уровня для заполнения порового пространства между гранулами порообразователя требуемого диаметра (200-2000 мкм). Также было установлено, что при температурах 3 15284 1 2011.12.30 выше 100 С обеспечивается смачиваемость карбамида расплавами полимеров (краевой угол смачивания ниже 30), что обеспечивает полное вытеснение воздуха и полное заполнение порового пространства. Разогрев расплава до температур выше 140 С недопустим из-за разложения материала порообразователя - карбамида. Выбор рабочего давленияопределяется следующим. При 0,03 МПа гранулы карбамида в зоне контакта необратимо деформируются, принимая форму шара с несколькими отсеченными сегментами. Число таких сегментов, которое для идеальной упаковки шаров одного диаметра должно составлять 12, на практике составляет 4-8, в зависимости от разброса диаметров гранул в слое и приложенного давления. Образование таких контактных неточечных областей обеспечивает формирование в конечном материале круглых окон между соседними ячейками, которые образуются на месте гранул. Структура материала становится открытопористой порообразователь вымывается полностью. При 0,9 МПа гранулы карбамида разрушаются. Следует также отметить, что для реализации способа выбор сочетания диаметра гранул порообразователя, рабочего давления, толщины пропитываемого слоя, подбор полимера - достаточно неоднозначная задача, определяющая продолжительность процесса. Было рассчитано, что для рассматриваемого диапазона свойств полимеров и диаметров гранул порообразователя время пропиткислоя толщинойи пористостью П, состоящего из сферических гранул диаметром , расплавом вязкостипод давлениемопределяется гидравлическими потерями при фильтрации расплава через слой. На основании известного уравнения Эргуна 9 было получено уравнение, позволяющее оценивать П 32 Учитывая, что пористость слоя гранул составляет 0,3-0,4, время пропитки слоя с требуемыми значениямииможет помимо давления регулироваться подбором вязкости полимера, которая зависит от молекулярной массы и температуры расплава. После остывания заготовку помещают в емкость с деионизированной водой и проводят вымывание карбамида при комнатной температуре. Полное вымывание поробразователя происходит после 5-10 промывок, при этом воду меняют не реже, чем через 1 ч. В результате получают открытопористый биорезорбируемый материал с пористостью в диапазоне 0,6-0,7. В качестве материала порообразователя могут быть использованы и другие водорастворимые нетоксичные соединения, например кристаллы сахара, хлорида натрия. Важным ограничивающим фактором является возможность получения поробразователя в виде сферических гранул, что предопределяет плотную упаковку гранул в слое и получение материала с преимущественно открытопористой структурой и высокой пористостью. Количество полимера, необходимое для полного заполнения свободного пространства между гранулами карбамида, может быть легко рассчитано по плотности полимера и пористости слоя. Целесообразно, чтобы количество гранул порообразователя несколько превышало расчетное, чтобы предотвратить образование по поверхности образца сплошного слоя полимера, препятствующего доступу воды вглубь изделия. Предлагаемый способ лишен недостатков прототипа. Во-первых, равномерная открытопористая структура достигается без использования токсичных растворителей, попадание которых в пористый материал для имплантации полностью исключено. Во-вторых,исключается продолжительная операция удаления токсичных примесей. Пример. В форму из фторопласта с полостью диаметром 20 мм и высотой 40 мм помещают 0,5 г порошкас молекулярной массой 100 000. Форму помещают в сушильный шкаф, нагретый до 135 С, и выдерживают 30 мин до полного расплавления гранули образования ровного слоя расплава. На расплав насыпают слой из 0,5 г гранул карбами 4 15284 1 2011.12.30 да с диаметром в диапазоне 1-1,5 мм и выдерживают 15 мин для прогрева гранул. Далее в полость формы вставляют фторопластовый поршень, на который помещают груз весом 1 кг. Форму под нагрузкой выдерживают при 135 С в течение 10 мин, извлекают из сушильного шкафа и охлаждают до комнатной температуры. Заготовку извлекают из формы и помещают в емкость объемом 500 мл, заполненную деионизованной водой при комнатной температуре. Воду меняют 5 раз не реже, чем через 1 ч. Далее образец сушат при температуре 30 С в течение 2 ч. В результате получают материал, пригодный для имплантации, в виде цилиндра диаметром 20 мм и высотой 5 мм с открытой пористостью около 0,65. При нагреве выше температуры стеклования (50-55 С) из цилиндра можно легко вырезать изделия требуемой формы и размера, например ножницами. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5