Фумарат (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола, способ его получения, средство для лечения мигрени, фармацевтическая композиция для лечения мигрени

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ФУМАРАТ -5-(МЕТИЛАМИНОСУЛЬФОНИЛМЕТИЛ)-3-(МЕТИЛПИРРОЛИДИН-2-ИЛМЕТИЛ)-1 Н-ИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ,ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ(71) Заявитель ПФАЙЗЕР РИСЕРЧ ЭНД ДИВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, Н. В./С. А. (/)(73) Патентообладатель ПФАЙЗЕР РИСЕРЧ ЭНД ДИВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, Н. В./С. А.(57) 1. Фумарат -5-(метиламиносульфонилметил)-3-(-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индола. 2. Фармацевтическая композиция для лечения мигрени, включающая активный агент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит терапевтически эффективное количество фумарата по п. 1. 3. Фумарат по п. 1 в качестве средства для лечения мигрени. 4. Способ получения фумарата -5-(метиламиносульфонилметил)-3-(-метилпирролидин-2-илметил)1 Н-индола, включающий взаимодействие -5-(метиламиносульфонилметил)-3-(-метилпирролидин-2 илметил)-1 Н-индола с фумаровой кислотой. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что фумаровую кислоту используют в количестве 1 эквивалента. Соединениев виде свободного основания описано в примере 5 А международной публикации -92/06973. Соль фумаровой кислоты соединенияранее не была описана, хотя в общих чертах фумараты указаны в списке подходящих фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, которые приведены в 92/06973. Авторами установлено, что соль фумаровой кислоты соединениянеожиданно проявляет устойчивость к окислительному разложению. Кроме того, и также неожиданно, обнаружено, что она обладает превосходной растворимостью, устойчивостью в твердом состоянии и негигроскопичностью. Соответственно настоящее изобретение относится к фумарату -5-(метиламиносульфонилметил)-3-(метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индола, содержащей его фармацевтической композиции и его применению для лечения мигрени. Указанную соль получают путем взаимодействия соединенияс фумаровой кислотой, обычно взятой в количестве 1 эквивалента, в подходящем органическом растворителе или смеси растворителей, что иллюстрируется следующими примерами. Из заявленной соли можно получить лекарственную форму для введения больному, страдающему от мигрени, а также в случае других показаний, описанных в заявке 92/06973, которая в настоящее описание включена в виде ссылки. Пример.-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индола (16,25 г, 0,0506 моль) в метаноле (81,25 мл) за один прием добавляют фумаровую кислоту (5,87 г, 0,0506 моль) при температуре окружающей среды, получая тонкодисперсную суспензию, которую затем фильтруют и промывают метанолом (16 мл). Перемешиваемые жидкости нагревают до температуры образования флегмы и разбавляют ацетонитрилом (50 мл). Растворитель отгоняют при атмосферном давлении и заменяют ацетонитрилом, контролируя замену по температуре паров (80 С). Во время отгонки в раствор вносят затравку в виде -5(метиламиносульфонилметил)-3-(-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индолфумарата, получая соответствующую суспензию. Суспензию охлаждают до температуры окружающей среды и затем гранулируют при 0 С в течение часа. Фильтрация дает продукт (21,45 г, 97 ) в виде беловатых кристаллов с т.пл. 159 С, определяемой методом ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии),0,2 (двуокись кремния, смесь диэтиловый эфир/этилацетат/диэтаноламин (ДЭА)/метанол в соотношении (101011) и 13,7 (с 1,Н 2 О). Найдено,С 54,94 Н 6,359,60. Вычислено по С 16 Н 233 О 2. С 4 Н 4 О 4,С 54,91 Н 6,229,60. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-6)1,50-1,90 (, 4 Н), 2,50-2,54 (, 3), 2,54-2,60 (, 3), 2,62-2,74 (, 1), 2,82-2,96 (, 1), 3,08 (, 1),3,20-3,30 (, 1), 4,28-4,36 (, 2), 6,48-6,54 (, 2 Н), 6,70-6,80 (, 1), 7,02-7,12 (, 1), 7,16-7,22 (, 1),7,28-7,36 (, 1), 7,48-7,56 (, 1), 10,86-10,94 (, 1). Примечания- дублет,- двойной дублет,- синглет,- квадруплет. Насыщенная растворимость свободного основания и фумарата соединения . Как для свободного основания, так и для соли фумаровой кислоты около 50 мг твердого насыпного продукта точно взвешивают в пластмассовую трубку Эппендорфавместимостью 1,5 мл, куда добавляют 0,3 мл воды (-). Содержимое перемешивают в вихревом режиме со скоростью 1300 об/мин (установка ) при комнатной температуре в течение 16 часов. Верхний слой отделяют от нерастворенного материала центрифугированием со скоростью 13000 об/мин в течение 20 минут (установка 13), разбавляют и анализируют на содержание соединенияметодом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Подвижная фаза ацетонитрил (20 ), вода (80 ) и трифторуксусная кислота (0,1 ) колонка -размером 1504,2 мм, температура 40 С, детектор ультрафиолетовый с длиной волны 220 нм. Полученные результаты приведены ниже. Гигроскопичность. Около 10 мг каждого из продуктов, включающих свободное основание и фумараты соединения , подвергают воздействию 8 сред с различной относительной влажностьюот 0 до 94 при температуре 30 С на микровесах фирмы. Образцам дают достигнуть равновесия при каждом из этих значений влажности и рассчитывают изменение в весе от его начальной величины, когда образец был впервые помещен на весы. Полученные данные используют для построения изо 2 4114 1 терм сорбции влаги для этих продуктов. Гигроскопичность продуктов сравнивают путем вычисления величины поглощения влаги при 90 относительной влажности. Данные представлены в табл. 1. Увеличенная растворимость соли фумаровой кислоты в воде упрощает приготовление водорастворимых фармацевтических композиций и способствует растворению твердых лекарственных форм. При этом увеличенная растворимость фумарата не сопровождается увеличением гигроскопичности вещества (которая потенциально могла привести к снижению стабильности основного материала). Окислительная стабильность соединения . Мягкие желатиновые капсулы представляют собой удобные средства для доставки соединения , поскольку они улучшают растворениеи однородность содержимого при изготовлении капсул. Можно приготовить лекарственное средство на основе соединенияв виде мягкой желатиновой капсулы с жидким наполнением. Однако окислительное разложение часто ограничивает срок хранения таких лекарственных форм. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400 ( 400) является типичным разбавителем, используемым для этой цели. Для того чтобы определить, происходит ли окислительное разложение у соединения , присутствующего в такой форме, и обеспечивает ли соль фумаровой кислоты защиту от такого разложения, были проведены следующие исследования. Растворы соединенияс концентрацией 1 мг/мл в виде свободного основания, соединенияв виде хлористоводородной соли и соединенияв виде фумарата готовят в смеси из 90 полиэтиленгликоля 400(ВН) и 10 воды (-). Воду в количестве 10 добавляют к полученным композициям для имитации доступа воды из оболочки мягкой желатиновой капсулы. Свободное основание недостаточно хорошо растворимо в композиции, что является преградой для дальнейшего изучения этого продукта. Поэтому для облегчения приготовления раствора вместо него используют хлористоводородную соль. Для создания окислительной нагрузки к композиции добавляют перекись водорода (ВН) с конечной концентрацией 0,3 мас. . В исследовании участвует также холостая проба (вышесказанная композиция в отсутствие перекиси водорода). По 1 мл каждой композиции запаивают в ампулы для ВЭЖХ на 2 мл , помещают в термостат при 40 С. Пробы отбирают для анализа через 1,5 и 3 суток и хранят до анализа в замороженном состоянии (-20 С). Далее их разбавляют и анализируют вышеописанным методом ВЭЖХ. Степень разложения выражают в виде процентного содержания оставшегося соединения . Стабильность соединенияв 90 ПЭГ 400 в присутствии или в отсутствие окислительной нагрузки(ср. значениеСО,3) см. на чертеже. Изучение стабильности показывает, что обе солевые формы соединениядемонстрируют относительную стабильность в композиции с ПЭГ 400 в отсутствие окислительной нагрузки. Однако в условиях окисления, которое обусловлено присутствием перекиси водорода, наблюдается значительное увеличение разложения. Это говорит о том, что окислительное разложение может происходить в лекарственных формах,содержащих соединениеи приготовленных в виде мягких гелей, причем оно оказывает влияние на срок годности при хранении. Таким образом, нерасфасованные формы с улучшенной стабильностью в окислительных средах будут способствовать приготовлению лекарственных форм на основе описанной выше композиции в виде мягких желатиновых капсул. Степень разложения соли фумаровой кислоты значительно ниже (согласно дисперсионному анализу при доверительной вероятности р 0,001), чем хлористоводородной соли за тот же период времени. Антиоксидантные свойства фумарата осуществляют важную защиту против его разложения в композиции и способствуют приготовлению лекарственных форм на его основе в виде мягких желатиновых капсул. Насколько известно авторам изобретения в литературе отсутствуют сведения, касающиеся превосходной окислительной стабильности солей фумаровой кислоты. Стабильность в твердом состоянии. Около 1 мг каждого из продуктов, включающих свободное основание, хлористоводородную соль, бромистоводородную соль и фумарат соединения , точно взвешивают в маленькие стеклянные ампулы. Ампулы хранят в течение 9 недель в условиях влажности окружающей среды при температурах 4 С, 40 С и 50 С и в среде с относительной влажностью 75 при 40 С. Образцы далее анализируют методом ВЭЖХ в следующих условиях. Подвижную фазу, состоящую из 0,05 М раствора дигидроортофосфата калия, доведенного до рН 2 с помощью фосфорной кислоты (90 ), и ацетонитрила(дальняя УФ) (10 ) прокачивают через колонку- размером 1504,6 мм (40 С) со скоростью 1 мл/мин (регистрация УФ-детектором при длине волны 225 нм). Все пробы, кроме свободного основания, готовят путем растворения их в подвижной фазе в мерной колбе на 25 мл. Свободное основание перед разбавлением подвижной фазой растворяют в нескольких каплях метанола. Стабильность проб определяют количественно по появлению новых пиков на хроматограмме проб после хранения, измеряя увеличение присутствующих пиков, по сравнению с контрольными пробами, которые хранились при температуре 4 С. Степень разложения, выраженная таким способом для свободного основания и фумарата, которые хранились при 50 С, иллюстрируется в приводимой табл. 2. Аналогичные тенденции наблюдаются при более низких температурах хранения. Из полученных данных можно видеть, что фумарат не разлагается вовсе через 9 недель хранения при 50 С, тогда как свободное основание демонстрирует разложение, поддающееся количественному измерению при появлении 4 новых пиков, отно 3 4114 1 сящихся к исследуемому лекарственному веществу. Следовательно, фумарат является наиболее стабильным в твердом состоянии и с длительным сроком хранения нерасфасованной формы, подходящим для последующего приготовления фармацевтических препаратов (табл. 2). Хлористоводородную и бромистоводородную соли готовят по стандартным методикам например, для получения хлористоводородной соли раствор соединенияв этаноле обрабатывают при 65 С приблизительно 1 эквивалентом концентрированной соляной кислоты и охлаждают. Хлористоводородную соль получают после удаления растворителя в вакууме и перекристаллизации остатка из абсолютного этанола. Бромистоводородную соль в основном получают аналогично, за исключением того, что при обработке используют 48 НВ. Таблица 1 Нерасфасованная форма Таблица 2 Соединениеданные стабильности массы вещества через 9 недель при 50 С Относительное время удерживания 0,40 0,59 0,60 0,64 0,77 0,85 0,91 1,00 1,35 1,66 1,93 Общий рост площади пика,Разложение,(площадь пика,площадь пика, , при 50 С и при 4 С) Свободное основание Фумарат 0,05 0,00 0,01 0,02 0,00 0,02 Основная полоса соединения 0,02 0,00 0,17 0,03 0,32 0,00 Примечание - отсутствие пиков при данном относительном времени удерживания выделенная и подчеркнутая цифра указывает на появление нового пика. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.