Способ получения производных изохинолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами

д, сь ПАТЕНТ не МЮ(71) Берингер Ингепьгейм КГ (ПЕ) 7(72) Вальтер Лезель. Отто Росс. Герд Шнорренберг. Дитрик Арндтс Георг Шпек. Ильзе Штреллер. Франц Йозеф Кун и Г юнтер Шинч гнит -(54) СПОСОБПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДТ НЫХ ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ КИСЛОТАМИ И Инию производных изохинолина формулыИзобретение относится к получению но вых соединений с ценными фармакологиче- л И скими свойствамииспользуемых для лечения коронарных болезней сердца и острого инфаркта миокарда.- 3 частности к способу получения производ ных изохинпиъба обшей Формулы.где 81 - Н низший алкил. фенил. замещен ный низшим алкилом Н д Н низший алкилгидроксидом. метоксилом- или пиридином. диметиламиногруппв На и Ка -вместе с М,с которымсонисвязаны. образуют морфолиеногруппу. или их солей с бфармацевтически приемлемыми кислотами. которые могут быть использованы при лечении болезней сердца.- Цель выявление более активных соединенидь Получение ведут циклизацией соответствующегоамида в присутствии агента конденсации с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в видесоли. 2 табл.или их солей с фармацевтически приемле мыми КИСЛОТЭМИ.. Целью изобретения является изыска НИЕ СПОСОбЭ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ ППОИЗВОДНЫХизохинолина. указанной общей. формулы. обладающих более высокой активностью при лечении болезней сердца. чем известные аналоги. П р и м е р. а-Изобутиламинокарбонил 1-пентил-бЛ-диметокси-ЗА- дигидроизохинолин. .3.8 г (10 ммоль) Ы-П-(ЗА-диметоксифенил)-этил-амида а -изобутипаминокарбо нилвалериановой кислоты растворяют в 120 мл-ацетонитрила и прибавляют 18 мл оксихпорида фосфора. Реакционную смесь в течение приблизительно 2 ч нагревают до температуры флегмы. Затем сгущают. остаток поглощают в 200 мл метиленхлорида и подщелачивают путем добавления при размешивании в раствор ледяной воды и поташа. перерабатывают обычным образом путемк удаления растворителя ит.д. Затем очища ЮТ на КОЛОННВ С СИЛИКВГЕЛЕМ (ЭЛЮЕНТЕМВТИтленхлорид .и.метанод в объемном соотношении 1002). Выход 3,0 г (Ззэвтео рии) указанного соединения с т. пл. 158 160 С. г Аналогично получают сведенные в табл. 1 соединения указанной формулы. биологические данные. Исследования на изолированном сердце Лангендорффа. у ц Изолированное сердце крыс ретроградная перфузия через аорту. Электростмуляция (300 импульсов/мин. период импульса 1 мс). Измерение давления в левом желудочке.- Через. 2 Оминутное уравновешивание создание состояния недостаткакислорода ИЗО-кратное сокращение коли чества подавляемого кислорода за счет уменьшения перфузионной ожидкости в течение 60 мин). Возврат к нормальному расходУ Лгпфузионной жидкости приводил к значительному повышению основного напряжения. Через 6-7 мин деятельность сер дца нерегулярно возобновлялась и через15-18 мин наблюдался быстрый переходна регулярные сокращениъц соединениях кар тдиозащитным действием сокращают пери од до возобновления регулярныхсокращений. Исследуемые соединения. растворенные -в перфузионной среде. вво з дились в период недостатка кислорода. Ре зультаты опыта сведены в табл. 2. Сравнение данных табл. 2 свидетельствует о том, что новые производные изохино 10лина должны применяться в меньшей концентрации для обеспечения существенного сокращения периода до возобновления регулярных сокращений сердца чем известное. что означает лучшее кардиозащитное действие.Новые соединения указанной формулыСпособ получения производных изохиь иолина общей формулынипалкил Е - водород, низший алкил о На Сисе-алкил. Са-Сз-алкил заме щенный гидроксидом метоксилом или пи-На и Нзвместе с атомом азота. с которым они связаны, образуют морфолиногруппу. или их солей с фармацевтически приемпемыми кислотами. о т.л и ч а ю щ и й с я тем,что соединение общей формулыН-СО ЧЕК 211 3 где т. Н и На имеют указанное значение. подвергают циклизации в присутствии аген ЕГЗ КОНДЕНОЭЦИИ С ПОСЛЕДУЮЩИМ ВЫДЕЛЗНИем целевого продукта всвободном виде или в виде соли. -. 22 21115011535. цн(с 11,)9 н - 11111. 101-103 21 1211412111), 1111-с 11-сн(он)-снд 11111 155-159 14 снэиш), ННП 1)ОНЪ . г ПСНЬВБПНБ- 9396 21 .св,сн нънсндгосн, ч 1 -- 9 92-94 25 сидим, 11 н-(с 11,) 1 1 -- 115-111 21 сндснд, . нснд)сп,) . 11 с 1 197-110 2 в виден-д), виси, Основание 911-102 29 видана), -1 ннсдн, - -- г 1. 119-123 311 сндснд), книгндд-сн, ч . -- 100-103 э, днзшшв. 11115212242 - 1 -- . 110-112 32 сндснд, . нн(св)4-с 119 л -- 108-109 з сн,(сн,) - шьсниццм - 1 1 -- 1264129 за снд(с 11,)5- нн(сн)ш 1(сн, - л -- 93-95 35 12113121121, нн-сн 1 с,пэ д-сн, г д- 110-112 за стенд), нн-снсснд-(спддд-спссндд г- 1 108-110 37, сидела, ннссснш д мы за сдэдцщэд ПН-ССЩЬФ л л 55435 39 6 щ) нддд з . т -- 1111-1112 д Сеть-Сены и Эпьддгта - ( 99-1111,Исследуеое соединение - Концентрация исследуемого по примерам соединения. мкг/млвремя до возобновления регулярных сокращений се д д В. МИНИзвестное соединение формулык. . Редактор О. спесивых Техред Мморгентал . Корректор В. Гирняк Заказ 3318 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035. Москва. Ж-ЗБ. Раушская наб 4/5 л