Способ получения 4-фтор-3,5-диметилбензойной кислоты

(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Ковганко Николай Владимирович Соколов Сергей Николаевич Кашкан Жанна Николаевна(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси при котором осуществляют взаимодействие 4-амино-3,5-диметилбензойной кислоты с нитритом натрия и серной кислотой в воде, полученный сульфат диазония подвергают реакции с тетрафторборатом натрия с получением тетрафторбората диазония, который затем разлагают при нагревании. Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 4-фтор-3,5-диметилбензойной кислоты формулы 1 4-Фтор-3,5-диметилбензойная кислота 1 используется в органическом синтезе биологически активных веществ. В частности, соединение 1 является промежуточным вещест 17796 1 2013.12.30 вом в синтезе ингибиторов ароматазы 1, модуляторов нейрокининовых рецепторов 2 и антагонистов нейрокининов 3. Оно также применено для получения солей антидепрессанта пароксетина 4. Схема 1 Известен 1 способ получения 4-фтор-3,5-диметилбензойной кислоты 1 из 2-фтор-мксилола 2 (схема 1). По данному способу вначале 2-фтор-м-ксилол 2 по реакции ацилирования по Фриделю-Крафтсу в результате взаимодействия с ацетилхлоридом в метиленхлориде в присутствии безводного хлорида алюминия превращают в 4-фтор-3,5 диметилацетофенон 3. Далее при окислении соединения 3 гипохлоритом натрия при кипячении в метаноле получают целевую 4-фтор-3,5-диметилбензойную кислоту 1. Выходы промежуточного и конечного веществ в патенте 1 не указаны. Недостатками способа 1 являются труднодоступность исходного 2-фтор-м-ксилола 2, необходимость применения в процессе ацетилхлорида, вызывающего сильную коррозию технологического оборудования, а также токсичного и пожароопасного метанола. Схема 2 2 Известен 2 способ получения 4-фтор-3,5-диметилбензойной кислоты 1 из 4-бром-2,6 диметиланилина 4 (прототип) (схема 2). По способу-прототипу 2 4-бром-2,6 диметиланилин 4 подвергают диазотированию по реакции с нитритом натрия и серной кислотой, полученный диазоний сульфат на следующей стадии превращают в результате взаимодействия с 50 -ной борофтористоводородной кислотой в тетрафторборат диазония, при термическом разложении которого с общим выходом 72 получают 1-бром-4 фтор-3,5-диметилбензол 5. Последующим взаимодействием 1-бром-4-фтор-3,5-диметилбензола 5 с магнием в тетрагидрофуране получают соответствующий реактив Гриньяра,разложение которого диоксидом углерода приводит с общим выходом 99 к целевой 4 фтор-3,5-диметилбензойной кислоте 1. Основными недостатками способа-прототипа 2 являются труднодоступность исходного 4-бром-2,6-диметиланилина 4, большое число стадий синтеза и необходимость использования в процессе реакции Гриньяра, которое в технологических процессах затруднено, в данном случае из-за пожароопасного тетрагидрофурана, к тому же склонного к образованию перекисей. Задача изобретения - упрощение процесса получения 4-фтор-3,5-диметилбензойной кислоты 1. 2 17796 1 2013.12.30 Она достигается заявляемым способом получения 4-фтор-3,5-диметилбензойной кислоты 1 (схема 3). Схема 3 2 В данном способе в качестве исходного сырья используется 4-амино-3,5 диметилбензойная кислота 6. По заявляемому способу 4-фтор-3,5-диметилбензойную кислоту 1 получают в результате взаимодействия 4-амино-3,5-диметилбензойной кислоты 6 с азотистой кислотой, генерируемой из нитрита натрия и серной кислоты, превращения полученного сульфата диазония в тетрафторборат диазония по реакции с тетрафторборатом натрия и последующем разложении тетрафторбората диазония при нагревании. По заявляемому способу 4-фтор-3,5-диметилбензойная кислота 1 получается с выходом более 70 в расчете на 4-амино-3,5-диметилбензойную кислоту 6. Заявляемый способ отличается от прототипа 2 использованием в качестве исходного другого ароматического соединения не 4-бром-2,6-диметиланилина 4, как в способе 2, а более доступной 4-амино-3,5-диметилбензойной кислоты 6. В заявляемом способе для получения 4-фтор-3,5-диметилбензойной кислоты 1 из исходного вещества необходимы только три химические стадии, а не пять, как в способе-прототипе 2. В совокупности это позволяет существенно упростить процесс синтеза целевого соединения 1 и применять более доступное и менее опасное сырье. Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводится следующий пример. Однако возможности применения заявляемого способа получения 4-фтор-3,5 диметилбензойной кислоты 1 этим примером не ограничиваются. Пример. 4-Фтор-3,5-диметилбензойная кислота 1. К суспензии 2,0 г (0,012 моль) 4-амино-3,5 диметилбензойной кислоты 6 в 25 мл воды добавляют при перемешивании 0,68 мл 96 -ной серной кислоты и охлаждают реакционную смесь до -5-0 С. При этой температуре в течение 1 ч к реакционной смеси прибавляют при перемешивании раствор 0,85 г (0,012 моль) нитрита натрия в 5 мл воды. По окончании прибавления раствора нитрита натрия реакционную смесь перемешивают еще 10 мин, после чего добавляют к ней 2,66 г (0,024 моль) тетрафторбората натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре насыщенным водным раствором тетрафторбората натрия, сушат на воздухе. Получают 3,57 г неочищенного тетрафторбората диазония, который разлагают кипячением в толуоле в течение 2 ч. По окончании кипячения осадок отфильтровывают, промывают на фильтре подогретым толуолом. Толуольный фильтрат экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Экстракт подкисляют 2 н. соляной кислотой до 6. В процессе нейтрализации первоначально выпадает осадок примеси, который удаляют фильтрованием через слой силикагеля. По окончании нейтрализации осадок продукта отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,46 г (0,0087 моль) 4-фтор-3,5 диметилбензойной кислоты 1. Выход 72 , т. пл. 163-164 С, лит. 1 т. пл. 165-167 С. Спектр 1 ЯМР (-6, , м.д.) 2,26 (6, с, 3-Ме, 5-Ме), 7,70 (2, д,7 Гц, 2-, 6), масс-спектр (/) 167 (-), 123 (2). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4