Ингибиторы дипептидилпептидазы IV

группу и стереохимия нитрильной группы является такой, как показана в формуле 4 26. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что Х 1 представляет собой атом серы или метиленовую группу.7. Соединение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что п равно 3 или 4.8. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что выбрано из группы,включающей9. Фармацевтическая КОМПОЗИЦИЯ с ингибирующей активностью в отношении дипептидилпептидазы 1/, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп. 1-8 и фармацевтически приемлемый наполнитель.10. Применение соединения по любому из пп. 1-8 для изготовления фармацевтической КОМПОЗИЦИИ по п. 9.11. Применение соединения по любому из пп. 1-8 для лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа 2, сниженную толерантность К глюкозе, дефицит гормона роста, синдром поликистоза яичников и аутоиммунные и воспалительные заболевания.12. Способ лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы,включающей диабет типа 2, сниженную толерантность к глюкозе, дефицит гормона роста,синдром поликистоза яичников и аутоиммунные и воспалительные заболевания, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8.Данное изобретение относится к серии новых соединений, которые являются ингибиторами фермента дипептидилпептидазы 1/, к фармацевтическим композициям, содержащим эти ингибиторы, и использованию таких композиций при лечении заболеваний человека.Фермент дипептидилпептидаза 1/, здесь обозначаемая аббревиатурой ДП-П/ (в других источниках ДАП-П/ или ДПП-1/) и также известная по классификации ЕС.3.4.14.5,является серинпротеазой, которая отщепляет Ы-концевой дипептид от пептидов, которые начинаются с последовательности Н-Хаа-Рго (где Хаа является любой аминокислотой, хотя предпочтительно липофильной аминокислотой, а Рго является пролином). Также в качестве субстратов приемлемы пептиды, которые начинаются с последовательности Н-ХааА 1 а (где А 1 а является аланином). ДП-П/ сначала был идентифицирован как связанный с мембраной белок. Позже была идентифицирована растворимая форма.Первоначальный интерес в отношении ДП-П/ был сфокусирован на его роли в активации Т-лимфоцитов. ДП-1/ идентичен Т-клеточному протеину С 1 Э 26. Было сделано предположение, что ингибиторы ДП-П/ были бы способны к модуляции ответной реакции Т-клеток и, таким образом, могли бы разрабатываться в качестве новых иммуномодуляторов. Далее было сделано предположение, что С 1 Э 26 является необходимым сорецептором для ВИЧ и, таким образом, что ингибиторы ДП-П/ могли бы быть полезны для лечения СПИДа.Было уделено внимание роли ДП-П/ вне иммунной системы. Было установлено, что ДП-П/ играет ключевую роль в деградации нескольких пептидных гормонов, включая релизинг-гормон гормона роста (СНКН РГГР) и глюкагоноподобный пептид-1 и -2 (6 ЬР-1 и 6 ЬР-2 ГПП-1 и ГПП-2). Так как ГПП-1, как известно, обладает потенцирующим эффектом в отношении действия инсулина при регуляции уровней глюкозы после приема пищи, ясно, что ингибиторы ДП-П/ также могли бы эффективно использоваться при лечении диабета типа 11 и сниженной толерантности к глюкозе. По меньшей мере, два ингибитора ДП-П/ в настоящее время проходят клинические испытания для изучения использования этой возможности.Несколько групп обнаружили ингибиторы ДП-1/. В то время как некоторые примеры были найдены в результате программ случайного поиска (скрининга), большинство работ в данной области было направлено на исследования субстратных аналогов. Ингибиторы ДП-1/, которые являются аналогами субстратов, описаны, например, в 115 5462928, 115 5543396, 7095/15309 (эквивалент 115 5939560 и ЕР 0731789), 7098/19998 (эквивалент 115 6011155), 7099/46272 и 7099/61431. Наиболее сильными ингибиторами являются аминоацилпирролидинбороновь 1 е кислоты, но они являются нестабильными и имеют склонность циклизироваться, в то время как более стабильные пирролидиновые и тиазолидиновь 1 е производные имеют более низкое сродство к ферменту, и, таким образом, в клинической ситуации были бы нужны большие дозы. Пирролидиннитрилы, по-видимому,представляют хороший компромисс, так как они обладают как более высоким сродством к ферменту, так и достаточно длинным полупериодом существования в растворе в видесвободного основания. Однако остается потребность в ингибиторах ДП-П/ с улучшеннь 1 ми свойствами.Данное изобретение относится К серии ингибиторов ДП-П/ с улучшенным сродством К ферменту. Данные соединения могут использоваться для лечения ряда человеческих заболеваний, включая сниженную толерантность К глюкозе и диабет типа П. Соответственно, данное изобретение относится к использованию данных соединений для изготовления фармацевтических композиций, к самим таким композициям и к использованию таких композиций при лечении людей. Соединения данного изобретения описываются обшей формулой 1В обшей формуле 1 К 1 представляет или Н, или СМ, Х 1 представляет 5, О, 502 или СН 2, Х 2 представляет карбонильную группу, СН 2 или отсутствует, п равно 1-5 и Не является необязательно замеЩеннь 1 м ароматическим азотосодержашим гетероциклом.В первом аспекте данное изобретение представляет серию новых соединений, которые являются ингибиторами фермента ДП-П/ и пригодны для лечения некоторых заболеванийчеловека. Данные соединения описываются обЩей формулой 1 2В этой обшей формуле 121 представляет или атом водорода, или нитрильную группу(-СЕ 11). Х 1 представляет атом серы, атом кислорода, сульфонильную группу (-5 О 2-) или метиленовую группу (-СН 2-). Х 2 представляет или карбонильную группу (СО), метиленовую группу (-СН 2-), или ковалентную связь. Переменная п может иметь любое целое значение между 1 и 5. Не представляет ароматический азотосодержаЩий гетероцикл, вь 1 браннь 1 й из пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила и их бензоконденсированнь 1 х аналогов, таких как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил,хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил и бензизоксазолил. Этот гетероцикл может быть необязательно замеЩеннь 1 м по одному атому углерода или более. Подходящими заместителями являются низшие алкильнь 1 е, гидрокси, низшие алкилокси, амино, низшие алкиламино, ди(низший алкил)амино, фтор, хлор,бром, нитро, трифторметил, циано, карбокси и низшие алкилоксикарбонильнь 1 е группы.В контексте данного описания подразумевается, что термин низший алкил или сам по себе, или в таких сочетаниях, как низший алкокси, включает линейные, разветвленные и циклические насышенные углеводородные группы из числа атомов углерода между одним и шестью. Примеры низших алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил,этил, изопропил, трет-бутил, неопентил, циклогексил, циклопентилметил, 2-(циклопропил)этил, 3,3-диметилциклобутил и бицикло 3,1,Огексил.Соединения обшей формулы 1 имеют, по меньшей мере, один стереогенный центр и,таким образом, могут проявлять оптическую изомерию. Все такие изомеры, включаяэнантиомеры, диастереомерь 1 И эпимерь 1, включены в объем данного изобретения. Кроме того, данное Изобретение включает такие соединения в виде отдельных изомеров и в виде смесей, включая рацемать 1. Некоторые соединения общей формулы 1, включая те, в которых группа Не несет гидрокси или амино заместитель, могут существовать в виде таутомеров. Такие таутомеры или отдельно, или в виде смесей также рассматриваются как находящиеся в объеме данного изобретения.Соединения общей формулы 1 имеют, по меньшей мере, одну функциональную группу основания. Поэтому они могут образовывать соли присоединения с кислотами. Эти соли присоединения, которые образуются с фармацевтически приемлемыми кислотами, включень 1 в объем данного изобретения. Примеры подходящих кислот включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, бензойную кислоту, памовую кислоту, метансульфоновую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.Некоторые соединения общей формулы 1 имеют кислотную группу и, таким образом,способны образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают соли натрия, калия и кальция, которые образуются при реакции кислоты с соответствующим гидроксидом, оксидом, карбонатом или бикарбонатом металла. Подобным же образом соли тетраалкиламмония можно получить по реакции кислоты с гидроксидом тетраалкиламмония. Первичные, вторичные и третичные амины, такие как триэтиламин, могут образовывать соли присоединения с кислотой. Особым случаем является внутренняя соль присоединения, образованная между кислотной группой и первичной аминогруппой одной и той же молекулы, которая также называется цвиттерионом. Поскольку они фармацевтически приемлемы, все эти соли включены в объем данного изобретения.В предпочтительном осуществлении данного изобретения 121 является нитрильной группой. В данном воплощении предпочтительно, когда стереохимия нитрильной группы является такой, которая показана в общей формуле 2В соответствии со стандартной терминологией это представляет собой 5-конфигурацию, когда Х 1 является метиленом, но К-конфигурацию, когда Х 1 является серой,кислородом или сульфонилом.При другом предпочтительном осуществлении стереохимия у центра, соседнего с первичным амином, представляет 5-конфигурацию, которая показана в общей формуле 3В этом воплощении более предпочтительно, чтобы К был нитрильнои группои, и бо лее предпочтительно, чтобы он имел абсолютную конфигурацию, изображаемую общей формулой 4