Гидроксииндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения

3. Способ получения соединений формулы 1 по п. 1 или 2, заключающийся в том, что от соединений формулы 1, где 112 и/или 113 означают 0117, где К означает Сд-Сд-алкил, С.Сд-ацил или Сд-арил-Сд-Сд-алкил, отщепляют группу Ед.5. Способ получения соединения формулы 1 по п. 1 или 2, заключающийся в том, что соединение формулы 1, где А означает С О-группу, восстанавливают до соединения формулы 1, где А означает СН-ОН.6. Гидроксииндолы формулы 1 по -.п. 1 или 2 для лечения заболеваний, при которых необходимо ингибирование фосфодиэстеразьт 4.7. Гидроксииттдольт формулы 1 по п. б, отличающиеся тем, что предназначены для лечения заболеваний, при которых необходимо ингибирование высвобождения ФНОа.8. Гидроксииндольт формулы 1 по п. 6, отличающиеся тем, что предназначены для лечения заболеваний, связанных с действием эозинофилов.9. Гидроксииндолы формулы 1 по н. 6, отличающиеся тем, что предназначены для лечения хронических обструктивньтх легочных заболеваний.10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразъл 4, содержащая в качестве активнодействующего вещества одно или более соединений по пп. 1 или 2 в эффективном количестве и физиологически приемлемые носители и/или разбавители или вспомогательные вещества.11. Способ получения фармацевтической композиции по п. 10, заключающийся в том,что одно или более соединений по .п. 1 или 2 смешивают с подходящими носителями и/или разбавителями и прочими вспомогательными веществами и перерабатывают в фармацевтический препарат или превращают в терапевтически приемлемую форму.ГИДРОКСИИНдОЛН ИХ ПРИМНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВспособу их получения, фармацевтическим препаратам, которые содержат указанные соединения, а также к фармацевтическому применению данных соединений, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 4, в качестве активных веществ для лечения заболеваний, которые должны влиять путем торможения активности фосдиэстеразы 4 в имунокомпетентных клетках (например,макрофагах и лимфоцитах) с помощью соединений согласно ивобретению.Активирование рецепторов клеточныхт мембран медиатором ведет к активированию второй сигнальной системы. Аденилат циклааа синтезирует из АРМ (аденозинмонофосфата) и БМР(САМР) или циклический ОМР (с 6 МР). Это приводит, например, в гладких мускулах, к расслаблению или в воспалительных клет как К ЗЭМЕДЛЕЭНИЮ БЫСБООЖДНИЯ ИЛИ СИНТЕЗЭ медиаторов. ДЕСТрукция вторых сигнальных САМР и СОМР является результатом действия фосфодиэстеразы (ФДЭ). До сих пор известно 7 групп ФДЭферментов -(ФДЭ 1-7), которые различаются субстратной специфичностью (сАМР сеМР или оба) и зависимостью от других суостратов (например, калмоцулина. Указанные изоферменты обладают различными функциями В теле и различно отображаются в отдельных типах клеток (Веачо 5 А Сопгт М и Неае 11 р ЕЛ. Мп 1 п 1 р 1 е сус 11 с пцс 1 еог 1 ое рпозроотезпетааез. Мо 1. РПатшасо 1. 1994, 463994 О 5 На 11 ЕР. Шеоепгуше 5 е 1 ес 1 че рпозрлоо 1 еегекаее пл 1 Ь 1 погз роЕепЬ 1 а 1 с 11 п 1 са 1 швее, Вт. д.С 11 п. Рлатшасо 1. 1993, 3517). Путем торможения различных типов ФДЭизоферментов можно прийти к кумулированию сАМР или ССМР в клетках, что может быть терапевтически использовано(Тотрлу та, Ь 1 т 1 ЕР, Спттзпепзеп ЭВ. Ыоте 1 Рпоарлоатезсегазе 1 п 91 Ь 1 Еоке Бог Еле Тпегару ой А 5 гпша Пли Мета апо Ретересттчее 1993, 62 О 3214.В важных для аллергических воспалении клетках лимфоцитах, тучных клетках, эозинофильных гранупоцитах макрофагах преооладающмявляется ФДЭизофермент тип 4 (Тотрпу .Т. и Ппоет В. Л. Рлозрпоотеегегазе 1 п 91 Ь 1 Ьогз пек оррогпп 1 Е 1 е 5 Бог Еле сгеапшепс от аеглша. Тпотах 1991, 46512523). Торможение ФДЭ 4 подходящими ингибиторами поэтому рассматривалось в качестве важного компонента терапии большого числа вызываемых аллергией заболеваний (5 сЬцо СМ, Вел 6, Варе К Рпозрпоо 1 еетазе 1 п 91 Ь 1 огз Асаоештс Ргезе Ьопооп 1996).Важным свойством ингибиторов фосфодиэстеразы 4 являетсяторможение высвобождения фактора некроза опухоли а (ФНОЦ)из воспалительных клеток. ФНОЦ является значительны про ВОСПЭЛИТЕЛЬНЬМ ЦИТОКИНОМ, КОТОРЫЙ ВЛИЯЕТ на МНОЖЕСТВО ИОЛОгических процессов. ФНОЦ высвобождается, например, из активированных макрофагов, активированных Тлимфоцитов, тучных клеток, баэоеилов, фибробластов, клеток эндотелия и астроцитов 1 мозгуц Он, сам кл) себе действует активирующе нарезультате ЧЕГО БЬСБООЖДЗЮТСЯ различные разрушающие ТКЕНИмедиаторы. В моноцитах, макрофагах и Тлимфоцитах ФНОЦ вызывает увеличивающееся образование других провоспалительных цитокинов, таких как 6 МС 5 Е (фактор, стимулирующий колониивызывающего воспаления и катаболического действия Фноа играет центральную роль при множестве заболеваний, таких как воспаления дыхательных путей, воспаления суставов, эндотоксический шок, отторжение тканей, СПИД и другие многочислен ные иммунологические заболевания. Для терапии таких связанных с ФНОЦ заболеваний также применимы ингибиторы фосфодиэ стеразы 4.Хронические обструктивные легочные заболевания спгоп 1 с оЬагцов 1 че рц 1 топагу бтзеазев, СОРВ) широко распространены среди населения, что имеет также большое экономическое значение. Так стоимость лечения вызванных СОРВ заболеваний вразвитых странах составляет примерно 10-15 5 от всех заболетваний, и примерно 25 всех смертельных случаев в США вызваны