Замещенные 1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метано-3-бензазоцин-10-олы и фармацевтическая композиция на их основе

К - трет-бутил, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный одинаковыми или разными радикалами 119 и Кш, при этом 129 означает водород, метил, фтор, хлор или бром, Ню - водород, метил, фтор, хлор или бром,при необходимости в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в форме свободных оснований или соответствующих кислотноаддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.2. Производные бензазоцинола общей формулы 1 по п. 1, отличающиеся тем, что Х означает -О-, Сд-Сз-алкилен или О-алкилен с 1-4 атомами углерода, а ККТ имеют указанные в п. 1 значения, при необходимости в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в форме свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивньтх солей с фармакологически приемлемыми кислотами.3. Производные бензазоцинола общей формулы 1 по п. 1, отличающиеся тем, что К 4 и К 5 независимо друг от друга означают водород или метил, при этом, по крайней мере,один из этих радикалов означает метил, при необходимости в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в форме свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.4. Производное бензазоцинола формулы 1 по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой (-)-(1 К,2)-2-(2-бензилокси)пропил-4 тидрокси-5,9,9-трнметил-6,7-бен 3 оморфан в форме свободного основания или соответствующей кислотно-аддитивной соли с фармакологически приемлемыми кислотами.5. Производное бензазоцинола формулы 1 по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой (-)-(1 К 25)-2-2-(2,6 ддифторбензищоксипропил-сР-гидрокси-599-триметнл 6,7 бензоморфан в форме свободного основания или соответствующей кислотноаддитивной соли с фармакологически приемлемыми кислотами.6. Фармацевтическая композиция для блокирования зависимого от напряжения натриевого канала, содержащая наряду с обычными вспомогательными веществами и носителями эффективное количество одного из соединений по любому из пунктов 1-5 или одной из его кислотно-адцитивных солей.7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что представляет собой раствор для инфузий.8. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что содержит активное вещество в количестве 0,001-200 от массы композиции.9. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что содержит активное вещество в количестве 0,0 О 1-10,0 от массы композиции.10. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что содержит активное вещество в количестве 0,01-5,0 от массы композиции.Изобретение относится к новым производным бепзоморфана, обладающим фармакологической активностью, более конкретно к производным бензазоцинсла, обладающим свойствами блокатора зависимого от напряжения натриевого канала.Известны производные бензазоцинола, обладающие свойствами антагониста рецептора ММВА (см. заявку ЕР Не. 521 422, опубликованную 7-го ят-тваря 1993 г.). Их способность к блокированию зависимого от напряжения натриевого каналанеудовлетворительна.Задачей изобретения является разработка новых производных бепзазоцинола, обладающих свойствами блокатора зависимого от напряжения натриевого канала.Поставленная задача решается предлагаемыми производнымибензазоцинола общей формулы (1)Х означает простую связь, -0-, СгСг-ЗЛКИПСН, разветвленный или неразветвленньпй С 1-Сд-алкилен, который в любом месте может содержать один или два атома кислородаК трет-бутил, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный одинаковыми или разными радикалами 119 и К), при этом К означает водород,метил, фтор, хлор или бром, а К) - водород, метил, фтор, хлор или бром, при необходимости в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельныхэнантиомеров или рацематов, а также в форме свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивньщ солей с фармакологически приемлемыми кислотами.Предпочтительными замещенными 1,2,3,4,5,б-гексагидро-Дб-метано-Збензазоцин-Ю-олами являются соединения формулы (1), у которых Х означает-О-, Сг-Сз-ЗЛКИЛЕН или О-алкилен с 1-4 атомами углерода, а К - В имеют вышеуказанные значения, при необходимости в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, а также в форме свободных оснований или соответствующих кислоте-аддитивных солей с фармаколсгически приемлемыми кислотами, или соединения формулы (1), у которых и К 5 независимо друг от друга означают водород или метил, при этом,по крайней мере, один из этих радикалов означает метил, при необходимости в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, а также в форме свободных оснований или соответствующих кислотно-адцитивньтх солей с фармакологически приемлемыми кислотами.Для солеобразования пригодны как неорганические, так и органические кислоты. Предпочтительно применяют галогенводородные кислоты, например хлористоводородную или бромистоводороднуто кислоту, фумаровую или дигликолевую кислоту.Особенно предпочтительными являются следующие соединения(-)(1 В.2)-2-2-(2 бт-дифторбензищоксипропил-Ш-гидрокси-Б,9,9-триметилбд-бензоморфан,каждое из которых в форме свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.Дополнительным объектом изобретения является фармакологическая композиция для блокирования зависимого от напряжения натриевого канала,содержащая одно из соединений вышеприведенной общей формулы (1) или одну из их кислотно-адщитивньтх солей наряду с обычными вспомогательнымизамещенные 1,23,45 бтексагидро-Дб-метано-З-бензазоцин-10-олЫ формулы (1) можно получать известными способами, описанными, например, в международной заявке ТО 97/06146.Получение замещенных 1,23,45 бтексашдро-Дб-метано-З-бензазоцин-10 олов формулы (1) иллюстрируется на следующих схемах.Основными соединениями являются нор-бензоморфаны структур 2 а За, которые на схеме 1 изображены в виде соответствующих (-)-энантиомеровСинтез (-)-2 а при КН описан в вьтложенной заявке ПЕ Не 195 28 472. Соединение За может быть получено по аналогии с соединением 2 а.Исходным соединением является пиперидон 6, образующийся при синтезе 2 а как промежуточный продукт, который, например, вступает в реакцию обмена не с соответствующим мегальньш производным, как это уже известно из