Стимуляторы секреции гормона роста

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СТИМУЛЯТОРЫ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА(57) 1. Соединение общей формулы 4 8 , где е равно 0 или 1 иравны 1 обозначает кислород 1 обозначает водород или -(СН 2)-1, гдеравно 0, 1 или 2, 1 обозначает фенил или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, необязательно имеющее 1-2 гетероатома,независимо выбранные из группы, включающей серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, включающую полностью ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно имеющее 1-2 атома азота, при этом 1 в каждом случае, независимо, необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если 1 является бициклической кольцевой системой, 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , , 3, С 1-С 6-алкил и фенил 2 обозначает водород или С 1-С 8-алкил, необязательно замещенный 3 3 обозначает С 1-С 5-алкил-1-С 0-С 5-алкил-1, где 1 обозначает кислород, значения 1 указаны выше 4 обозначает водород 4 обозначает водород 6 обозначает 5 5(2) где а иравны 0 5 и 5 каждый независимо обозначает незамещенный С 1-С 6-алкил 1 обозначает связь 4978 1 7 и 8 каждый обозначает водород,его рацемически-диастереомерные смеси, оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. 2. Соединение общей формулыпо п. 1, где 5 и 5 каждый независимо обозначает С 1-С 3-алкил 3 обозначает фенил-С 0-С 3-алкилСН 2-, где фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей , , 3 и метил. 3. Соединение по п. 2, где 5 и 5 каждый обозначает метил 3 обозначает фенилСН 2 СН 2-, где фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей , , метил и 3. 4. Соединение по п. 3, где 1 обозначает -(СН 2)-1, где 1 необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей , , метил и 3. 5. Соединение по п. 4, где е равно 0, 1 обозначает -(СН 2)-1, где 1 обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, необязательно замещенные 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , метил и 3 равно 0, 1 или 2, 3 обозначает фенил-СН 2 СН 2-, где фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , метил и 3. 6. Соединение по п. 5, где 5 и 5 каждый обозначает метил 1 обозначает -СН 2 фенил, -СН 2-4-фторфенил, -СН 2-пиридил или -СН 2-тиазолил, 2 обозначает водород, метил, этил, трет-бутил или -23. 7. Соединение по п. 6, где 1 обозначает -СН 2-фенил или -СН 2-4-фторфенил, 3 обозначает фенил-СН 2 СН 2-. 8. Соединение по п. 7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино 2(3 а-(,)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)1 бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамида. 9. Соединение по п. 8, представляющее собой 2-амино 2-(3 абензил-2-метил-3 оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-с-пиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамид. 10. Соединение по п. 9, представляющее собой соль -винной кислоты и 2-амино-2-(3 абензил-2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагид-ропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1-бензилоксиметил-2-оксоэтилизо-бутирамида. 11. Соединение по п. 8, представляющее собой 2-амино 2-(3 абензил-2-метил 3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло-4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2 оксоэтилизобутирамид. 12. Соединение по п. 7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино 2(3 а-(,)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1-бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамида. 13. Соединение по п. 12, представляющее собой 2-амино 2-(3 абензил-2-этил-3 оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамид. 14. Соединение по п. 12, представляющее собой 2-амино 2-(3 абензил-2-этил-3 оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамид. 15. Соединение по п. 7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино 2(3 а-(,)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамида. 16. Соединение по п. 15, представляющее собой 2-амино 2-(3 абензил-3-оксо 2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамид. 17. Соединение по п. 15, представляющее собой 2-амино 2-(3 абензил-3-оксо-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамид. 2 4978 1 18. Соединение по п. 7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино 1-бензилоксиметил-2-3 а-(,)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил-2-оксоэтилизобутирамида. 19. Соединение по п. 18, представляющее собой 2-амино 1 бензилоксиметил-23 а(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5 ил-2-оксоэтилизобутирамид. 20. Соединение по п. 18, представляющее собой 2-амино 1 бензилоксиметил-23 а(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил 2-оксоэтилизобутирамид. 21. Соединение по п. 7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино 2(3 а-(,)-бензил-2-трет-бутил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)1 бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамида. 22. Соединение по п. 21, представляющее собой 2-амино 2-(3 абензил-2-третбутил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло-4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил 2-оксоэтилизобутирамид. 23. Соединение по п. 21, представляющее собой 2-амино 2-(3 абензил-2-третбутил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил 2-оксоэтилизобутирамид. 24. Соединение по п. 7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино 2(3 а-(,)-бензил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамида. 25. Соединение по п. 24, представляющее собой 2-амино 2-(3 абензил-3-оксо 2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамид. 26. Соединение по п. 24, представляющее собой 2-амино 2-(3 абензил-3-оксо 2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамид. 27. Соединение по п. 4, где е равно 1, 1 обозначает -(СН 2)-1, где 1 обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей , , метил и 3 равно 0, 1 или 2, 3 обозначает фенил-СН 2-О-СН 2-, где фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , метил и 3. 28. Соединение по п. 27, где 5 и 5 каждый обозначает метил, 1 обозначает -СН 2 фенил, -СН 2-4-фторфенил, -СН 2-пиридил или -СН 2-тиазолил, 2 обозначает водород, метил, этил, трет-бутил или -23. 29. Соединение по п. 28, где 1 обозначает -СН 2-фенил, 2 обозначает водород или метил, 3 обозначает -СН 2 СН 2-фенил. 30. Соединение общей формулыпо п. 1, где 5 и 5 каждый независимо обозначает С 1-С 3-алкил, 3 выбран из группы, включающей фенил-С 0-С 3-алкил-О-СН 2-, 3-бензотиенил-СН 2-, тиенил-СН 2-О-СН 2-, тиазолил-СН 2-О-СН 2-, пиридил-СН 2-О-СН 2-, пиримидилСН 2-О-СН 2- и фенил-СН 2-О-СН 2-, где арильная часть необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , метил и 3. 31. Соединение по п. 30, где 2 обозначает метил, этил или -СН 23, 1 обозначает фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , метил и 3, 3 обозначает фенил-СН 2-О-СН 2- или тиенил-СН 2 О-СН 2-, где арильная часть необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , метил и 3. 32. Соединение по п. 30, где 5 и 5 каждый независимо обозначает метил, 2 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил или -23, 1 обозначает СН 2-1, где 1 обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, необязательно замещенные 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей 3, , метил и 3 3 обозначает фенил-О-СН 2-, тиенил-СН 2-О-СН 2-, тиазолил-СН 2-ОСН 2-, пиридил-СН 2-О-СН 2-, пиримидил-СН 2-О-СН 2- или фенил-СН 2-О-СН 2-, где арильная часть необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы,включающей , , метил и 3. 33. Соединение по п. 32, где 5 и 5 каждый независимо обозначает метил, 2 обозначает метил, этил или -СН 23, 1 обозначает фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , метил и 3, 3 обозначает 2-пиридил-СН 2-О-СН 2- или 3-пиридил-СН 2-О-СН 2-, где арильная часть необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей, , метил и 3. 34. Соединение по п. 32, где 2 обозначает метил, этил или -СН 23, 1 обозначает 2 пиридил или 3-пиридил, необязательно замещенные 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , метил и 3, 3 обозначает фенил-СН 2-О-СН 2 или тиенил-СН 2-О-СН 2-, где арильная часть необязательно замещена 1-2 заместителями,независимо выбранными из группы, включающей , , метил и 3. 35. Соединение по п. 34, имеющее формулу 2 , где 2 обозначает метил, А 1 обозначает 2-пиридил, 3 обозначает -СН 2-О-СН 2-фенил, или 2 обозначает -СН 2-3, 1 обозначает 2-пиридил, 3 обозначает -СН 2-О-СН 2-3 хлорфенил, или 2 обозначает -СН 2-3, 1 обозначает 2-пиридил, 3 обозначает -СН 2-О-СН 2-4 хлорфенил, или 2 обозначает -СН 2-3, 1 обозначает 2-пиридил, 3 обозначает -СН 2-О-СН 2-2,4 дихлорфенил, или 2 обозначает -СН 2-3, 1 обозначает 2-пиридил, 3 обозначает -СН 2-О-СН 2-2,4 дифторфенил,его рацемически-диастереомерные смеси или оптические изомеры. 36. Соединение по п. 35, представляющее диастереомерную смесь 2-амино 1-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-3 а-(,)-пиридин-2-илметил-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-ил)-2-оксоэтил-2-метилпропионамида. 37. Соединение по п. 36, представляющее собой 2-амино 1 бензилоксиметил-2(2-метил-3-оксо-3 апиридин-2-илметил-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин 5-ил)-2-оксоэтил-2-метилпропионамид. 38. Соединение по п. 36, представляющее собой 2-амино 1 бензилоксиметил-2(2-метил-3-оксо-3 апиридин-2-илметил-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин 5-ил)-2-оксоэтил-2-метилпропионамид. 39. Соединение по п. 35, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-1(3-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 а-(,)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2 трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло-4,3-пиридил-5-илэтил-2-метилпропионамида. 40. Соединение по п. 39, представляющее собой 2-амино 1(3-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-илэтил-2-метилпропионамид. 41. Соединение по п. 39, представляющее собой 2-амино 1(3-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-илэтил-2-метилпропионамид. 4 4978 1 42. Соединение по п. 35, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-1(4-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 а-(,)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-илэтил-2-метилпропионамида. 43. Соединение по п. 42, представляющее собой 2-амино 1(4-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-илэтил-2-метилпропионамид. 44. Соединение по п. 42, представляющее собой 2-амино 1(4-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-илэтил-2-метилпропионамид. 45. Соединение по п. 35, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-1(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 а-(,)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2 трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-илэтил-2-метилпропионамида. 46. Соединение по п. 45, представляющее собой 2-амино 1(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-илэтил-2-метилпропионамид. 47. Соединение по п. 45, представляющее собой 2-амино 1(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-илэтил-2-метилпропионамид. 48. Соединение по п. 35, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-1(4-хлортиофен-2-илметоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 а-(,)-пиридин-2-илметил-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-илэтил-2-метилпропионамида. 49. Соединение по п. 48, представляющее собой 2-амино 1(4-хлортиофен-2-илметоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-илэтил-2-метилпропионамид. 50. Соединение по п. 48, представляющее собой 2-амино 1(4-хлортиофен-2-илметоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло-4,3-спиридин-5-илэтил-2-метилпропионамид. 51. Соединение по п. 35, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-1(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3-(,)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2 трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-илэтил-2-метилпропионамида. 52. Соединение по п. 51, представляющее собой 2-амино 1(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-илэтил-2-метилпропионамид. 53. Соединение по п. 51, представляющее собой 2-амино 1(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо-3 апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-илэтил-2-метилпропионамид. 54. Соединение по п. 6, имеющее формулу 4978 1 1 обозначает -СН 2-фенил, 2 обозначает трет-бутил, 3 обозначает -СН 2-О-СН 2 фенил, или 1 обозначает -СН 2-фенил, 2 обозначает метил, 3 обозначает -СН 2-О-СН 2-3,4 дифторфенил,его рацемически-диастереомерные смеси или оптические изомеры. 55. Соединение по п. 54, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-2-(3-(,)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-ил)-1-(3,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксоэтил-2-метилпропионамида. 56. Соединение по п. 55, представляющее собой 2-амино 2-(3 бензил-2-метил 3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-ил)-1(3,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксоэтил-2-метилпропионамид. 57. Соединение по п. 55, представляющее собой 2-амино 2-(3 абензил-2-метил 3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1(3,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксоэтил-2-метилпропионамид. 58. Фармацевтическая композиция для усиления эндогенного образования или высвобождения гормона роста у человека или животного, содержащая инертный носитель и эффективное количество соединения общей формулыпо п. 1. 59. Способ повышения уровня эндогенного гормона роста у человека или животного,включающий введение человеку или животному эффективного количества соединения общей формулыпо п. 1. 60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что гормоном роста является -1. 61. Способ лечения или профилактики заболеваний или состояний, ассоциированных с дефицитом гормона роста, включающий введение человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, соединения общей формулыпо п. 1 в эффективном количестве, в свободном виде или в сочетании с добавками. 62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что заболеванием является остеопороз. 63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что соединение по п. 1 вводят в сочетании с бисфосфонатным соединением. 64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что бисфосфонатное соединение представляет собой алендронат. 65. Способ по п. 63, отличающийся тем, что бисфосфонатное соединение представляет собой ибандронат. 66. Способ по п. 62, отличающийся тем, что соединение по п. 1 вводят в сочетании с эстрогеном или Премарином и, необязательно, прогестероном. 67. Способ по п. 62, отличающийся тем, что соединение по п. 1 вводят в сочетании с кальцитонином. 68. Способ по п. 62, отличающийся тем, что соединение по п. 1 вводят в сочетании с агонистом или антагонистом эстрогена. 69. Способ по п. 68, отличающийся тем, что агонист или антагонист эстрогена представляет собой цис-6-(4-фторфенил)-5-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин 2-ол,(-)-цис-6-фенил-5-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол,цис-6-фенил-5-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол,цис-1-6-пирролидиноэтокси-3-пиридил-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин,1-(4-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,цис-6-(4-гидроксифенил)-5-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или 1-(4-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. 4978 1 70. Способ по п. 68, отличающийся тем, что агонист или антагонист эстрогена представляет собой тамоксифен, дролоксифен, ралоксифен или идоксифен. 71. Способ по п. 61, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет хроническую сердечную недостаточность или слабость, связанную со старением или ожирением. 72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет хроническую сердечную недостаточность. 73. Способ по п. 71, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет слабость, связанную со старением. 74. Способ по п. 61, отличающийся тем, что заболеванием или состоянием являются белковая катаболическая реакция после обширного оперативного вмешательства, кахексия и потеря белка, вызываемые хроническим заболеванием, или раны и ожоги у больных,подвергшихся обширному оперативному вмешательству. 75. Способ по п. 74, отличающийся тем, что заболевание или состояние требует ускорения выздоровления пациентов, подвергшихся обширному хирургическому вмешательству. 76. Способ по п. 74, отличающийся тем, что заболевание или состояние требует ускорения заживления костных переломов. 77. Способ по п. 74, отличающийся тем, что заболевание или состояние требует увеличения мышечной массы. 78. Способ по п. 61, отличающийся тем, что заболеванием или состоянием является ослабление мышечной силы, подвижности, изменение толщины кожи, метаболический гомеостаз или почечный гомеостаз. 79. Способ по п. 61, отличающийся тем, что заболеванием или состоянием является замедленный рост детей с дефицитом гормона роста. 80. Способ по п. 61, отличающийся тем, что заболеванием или состоянием является нарушение сна. 81. Соединение формулы где е равно 0 или 1 иравны 1 1 обозначает водород или -(СН 2)-1, гдеравно 0, 1 или 2 А 1 обозначает фенил или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, необязательно имеющее 1-2 гетероатома,независимо выбранные из группы, включающей серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, включающую полностью ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно имеющее 1-2 атома азота, при этом 1 в каждом случае независимо, необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А 1 является бициклической кольцевой системой, 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , , 3, С 1-С 6-алкил и фенил,2 обозначает водород или С 1-С 8-алкил, необязательно замещенный 3,его рацемически-диастереомерные смеси, оптические изомеры или фармацевтически приемлемые соли. 82. Соединение формулыпо п. 81, где 1 обозначает водород или -(СН 2)-1, где А 1 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , метил и 3. 7 4978 1 83. Соединение по п. 82, где е равно 0, 1 обозначает -СН 2-пиридил, -СН 2-тиазолил или -СН 2-фенил, необязательно замещенные 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор и хлор, 2 обозначает водород или С 1-С 4-алкил, необязательно замещенный 3. 84. Соединение по п. 83, где 1 обозначает -СН 2-фенил, 2 обозначает метил или водород. 85. Соединение по п. 84, представляющее собой 3 аэнантиомер. 86. Соединение по п. 84, представляющее собой 3 аэнантиомер. 87. Соединение формулы где 100 обозначает метил, ВОС, , 3-, , , тритил, тозил, СН 3 СО- или необязательно замещенный бензил, который необязательно замещен метокси, диметокси или нитро,е равно 0 или 1, иравны 1,1 обозначает водород или -(СН 2)-1, гдеравно 0, 1 или 2, А 1 обозначает фенил или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, необязательно имеющее 1-2 гетероатома,независимо выбранные из группы, включающей серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, включающую полностью ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно имеющее 1-2 атома азота, при этом А 1 в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А 1 является бициклической кольцевой системой, 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , , 3, С 1-С 6-алкил и фенил,2 обозначает водород или С 1-С 8-алкил, необязательно замещенный 3,при условии, что когда 2 является водородом и 1 является водородом, тогда 100 не является ВОС,его рацемически-диастереомерные смеси или оптические изомеры. 88. Соединение формулыпо п. 87, где 100 обозначает ВОС, метил, бензил или, 1 обозначает водород или -(СН 2)-1, где 1 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ,и 3, 2 обозначает водород или С 1-С 4-алкил, необязательно замещенный 3. 89. Соединение по п. 88, где 100 обозначает ВОС,равно 1, е равно 0, 1 обозначает-СН 2-пиридил, -СН 2-тиазолил или -СН 2-фенил, необязательно замещенные 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор и хлор, 2 обозначает водород или С 1-С 4-алкил, необязательно замещенный 3. 90. Соединение по п. 89, где 1 обозначает -СН 2-фенил, 2 обозначает метил или водород. 91. Соединение по п. 90, представляющее собой 3 аэнантиомер. 92. Соединение по п. 90, представляющее собой 3 аэнантиомер. 93. Соединение формулы 1 гдеобозначает трет-ВОС, , 3-, , , тритил, тозил или необязательно замещенный бензил, который необязательно замещен метокси, диметокси или нитро,8 4978 1 е равно 0 или 1, иравны 1, обозначает кислород,1 обозначает водород или -(СН 2)-1, гдеравно 0, 1 или 2, А 1 обозначает фенил или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, необязательно имеющее 1-2 гетероатома,независимо выбранные из группы, включающей серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, включающую полностью ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно имеющее 1-2 атома азота, при этом А 1 в каждом случае независимо, необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А 1 является бициклической кольцевой системой, 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , , 3, С 1-С 6-алкил и фенил 2 обозначает водород или С 1-С 8-алкил, необязательно замещенный 3 3 обозначает С 1-С 5-алкил-Х 1-0-5-алкил-А 1, где 1 обозначает кислород, значения А 1 указаны выше 4 обозначает водород 4 обозначает водород 6 обозначает 5 5 1(2) где а иравны 0 5 и 5 каждый независимо обозначает незамещенный С 1-С 4-алкил 1 обозначает связь 8 обозначает водород,его рацемически-диастереомерные смеси или оптические изомеры. 94. Соединение формулыпо п. 93, где е равно 0, 1 обозначает -СН 2-фенил, 2 обозначает метил или водород, 3 обозначает -СН 2 СН 2-фенил, 6 обозначает -С(СН 3)2-,200 обозначает ВОС.(56)95/13069 1.0662481 1, 1995.2221808 , 1972. Изобретение относится к дипептидным соединениям, которые являются стимуляторами гормона роста и могут использоваться для лечения и профилактики остеопороза. Предпосылки изобретения Гормон роста (ГР), который выделяется гипофизом, стимулирует рост всех способных к росту тканей организма. Кроме того, известно, что гормон роста обладает следующими основными эффектами в отношении метаболического процесса в организме 1. Увеличивает скорость белкового синтеза по существу во всех клетках организма. 2. Уменьшает скорость использования углеводов в клетках организма. 3. Увеличивает мобилизацию свободных жирных кислот и использование жирных кислот в качестве источника энергии. Дефицит гормона роста приводит к разнообразным патологическим нарушениям. У детей она вызывает карликовость (нанизм). У взрослых последствия приобретенной недостаточности ГР включают глубокое уменьшение нежировой массы тела и сопутствующее увеличение общего жира тела, в частности, в туловищной части тела. Сниженные масса скелетных и сердечных мышц и мышечная сила приводят к значительному снижению способности переносить физическую нагрузку. Плотность костей также уменьшает 9 4978 1 ся. Было показано, что введение экзогенного гормона роста реверсирует многие из этих метаболических изменений. Дополнительные преимущества этой терапии включают снижение -холестерина и улучшение психологического состояния. В случаях, когда желательны повышенные уровни гормона роста, эта проблема, как правило, решалась с помощью экзогенного гормона роста или введением средства, стимулирующего образование и/или высвобождение гормона роста. В любом случае пептидильная природа такого соединения требовала, чтобы оно вводилось инъекцией. Первоначально гормон роста получали экстракцией гипофизов трупов. Это приводило к получению дорогостоящего продукта и заключало в себе опасность, что заболевание, связанное с источником гипофиза, могло быть перенесено реципиенту гормона роста (например, болезни Крейтцфельда-Якоба). Недавно стал доступен рекомбинантный гормон роста, который,хотя и не несет уже какой-либо опасности передачи заболевания, все еще является очень дорогим продуктом и должен вводиться путем инъекции или в виде назального спрея. Большинство случаев недостаточности ГР обусловлены дефектами в высвобождении ГР, а не первичными дефектами в синтезе ГР в гипофизе. Следовательно, альтернативной стратегией нормализации уровней ГР в сыворотке является стимуляция его высвобождения из соматотрофных клеток. Увеличение секреции ГР может быть достигнуто стимуляцией или ингибированием различных нейротрансмиттерных систем в мозгу и гипоталамусе. В результате при разработке синтетических высвобождающих гормон роста агентов для стимуляции секреции ГР гипофиза и могли бы быть достигнуты некоторые преимущества относительно дорогостоящей и неудобной ГР-заместительной терапией. Действуя по физиологическим регуляторным путям, наиболее желательные агенты могли бы стимулировать пульсирующую секрецию ГР, и избыточные уровни ГР, связанные с нежелательными побочными эффектами введения экзогенного ГР, могли бы быть исключены благодаря интактным петлям отрицательной обратной связи. Физиологические и фармакологические стимуляторы секреции ГР включают аргинин,-3,4-дигидроксифенилаланин (-ДОПА), глюкагон, вазопрессин, а индуцированная инсулином гипогликемия, а также такие активности, как сон и физическая нагрузка, опосредованно вызывают высвобождение гормона роста из гипофиза, воздействуя некоторым образом на гипоталамус, возможно, либо путем уменьшения секреции соматостатина, либо путем увеличения секреции известного фактора, высвобождающего гормон роста(-), или неизвестного эндогенного гормона, высвобождающего гормон роста, либо всеми этими путями. Были разработаны другие соединения, которые стимулируют высвобождение эндогенного гормона роста, такие как аналогичные пептидильные соединения, родственные ФГР,или пептиды 4411890. Эти пептиды, хотя и значительно меньшие по размеру,чем гормоны роста, все еще чувствительны к различным протеазам. Как и в случае большинства пептидов, их потенциал пероральной доступности является низким. В 94/13696 описаны некоторые спиропиперидины и гомологи, которые усиливают высвобождение гормона роста. Предпочтительные соединения имеют общую структуру, показанную ниже. 3 4978 1 В 94/11012 описаны некоторые дипептиды, которые усиливают высвобождение гормона роста. Эти дипептиды имеют общую структуру 15 2 В 94/11012 и 94/13696 сообщались соединения, применимые в лечении остеопороза в сочетании с паратиреоидным гормоном или бисфосфонатом. Сущность изобретения. Данное изобретение относится к соединениям формулы рацемически-диастереомерным смесям и оптическим изомерам этих соединений и их фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам,гдеравно 0 или 1 и , каждый независимо, равны 0, 1 или 2 при условии, чтоине могут быть оба одновременно равны 0 обозначает кислород или серу 1 обозначает водород, -, -(2 ) (6 )6 , -(2 ) (6 ) (2 ) -1 ,-(2)(6)2(2)-1-(2)(6)26-(2)(6)(6)(2) -1, -(2)(6)(6)(6),-(2)(6)(6), -(2)(6)(2)-1-(2)6, -(2)(2)-1,-( 2 )6 , -( 2 )6 , -( 2 )( 2 )- 1 , -( 2 )( 6 )( 2 )- 1 ,-(2 ) (6 )(6 ), (2 ) 6 , -(2 ) (2 ) -1 , -(2 ) (6 )6 ,-(2)(6)2(6)(6), -(2)6, -(2)(2)-1, -(С 1-С 10)алкил, -(2)-1,-(2)-(3-7)циклоалкил, -(2)-1-(1-6)алкил,-(2)-1-(2)-1 или -(2)-1-(2)-(3-7)циклоалкил где группы алкил и циклоалкил в определении 1 необязательно замещены (С 1-С 4)алкилом, гидроксилом, (1 С 4)алкокси, карбоксилом, -2, -(1-6)алкилом, 2(1-4)-алкиловым эфиром,1 Н-тетразол-5-илом или 1, 2, или 3 атомами фтора 1 обозначает О, , -6-, --, --, - (6)-, -6-, ,-(6)- или -ОС-равно 0, 1, 2, 3 или 4 равно 0, 1, 2 или 3 указанные группы (2) и (2), каждая, могут быть необязательно замещены гидроксилом, (1-4)алкокси, карбоксилом, -2, -(С 1-6)алкилом, -2 (1-4)алкиловым эфиром, 1 Н-тетразол-5-илом или 1, 2, или 3 атомами фтора или 1 или 2 (14)алкилами 2 обозначает (С 1-С 8)алкил, -(С 0-С 3)алкил-(С 3-С 8)циклоалкил, -(1-4)алкил-1 или А 1 где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении 2 необязательно замещены гидроксилом, - ОХ 6 , (6 )(6 ), -(6 )(6 ), -( 1 - 6 )алкилом,- А 1, -(6), 3,или 1, 2 или тремя атомами галогена 11 4978 1 3 обозначает А 1, (1-10)алкил, -(1-6)алкил-1, -(1-6)алкил-(3-7)циклоалкил,-(1-5)алкил-1-(1-5)алкил,(1-5)алкил-1-(0-5)алкил-1 или -(1-5)-1-(1-5)алкил(3-7)циклоалкил где алкильные группы в определении 3 необязательно замещены-(1-6)алкилом, -ОХ 3, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена или 1, 2 или 3 ОХ 3 1 обозначает , , -(2 )-, -(2 )-, , , -22 -,-(2)-, - (2)- или -4 обозначает водород, (1-6)алкил или (3-7)циклоалкил или 4, взятый вместе с 3 и атомом углерода, с которым они соединены, образует (5-7) циклоалкил, (57)циклоалкенил, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо,имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или обозначает бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6 членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород 4 обозначает водород или (1-6)-алкил или 4, взятый вместе с 4 и атомом азота, с которым 4 соединен, и атомом углерода, с которым 4 соединен, образует 5-7-членное кольцо 6 обозначает связь или представляет собой 5 1, где а инезависимо равно 0, 1, 2 или 3 5 и 5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, трифторметил, А 1 и необязательно замещенный (1-6) алкил необязательно замещенный (1-6) алкил в определении 5 и 5 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей А 1, ОХ 2, -(1-6)алкил, ОХ 2, (3-7)циклоалкил, -(2)(2) и -(2)(2) или углерод, несущий 5 или 5, образует один или два алкиленовых мостика с атомом азота, несущим 7 и 8, причем каждый алкиленовый мостик содержит 1-5 атомов углерода при условии, что, когда образуется один алкиленовый мостик, 5 или 5, но не оба, могут быть на атоме углерода и 7 или 8, но не оба, могут быть на атоме азота, и,кроме того, при условии, что, когда образуются два алкиленовых мостика, 5 и 5 не могут быть на атоме углерода и 7 и 8 не могут быть на атоме азота или 5, взятый вместе с 5 и атомом углерода, с которым они соединены, образует частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7-членное кольцо или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из группы, включающей кислород, серу и азот или 5, взятый вместе с 5 и атомом углерода, с которым они соединены, образует бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома,независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5 или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород 1 обозначает связь, О или -Х 2 при условии, что, когда а иоба обозначают О, 1 не является -2 или О 7 и 8 независимо обозначают водород или необязательно замещенный (С 1-С 6)алкил где необязательно замещенный (1-6)алкил в определении 7 и 8 необязательно независимо замещен А 1(1-С 6)алкилом, -(С 1-С 6)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3(О)(С 1-С 10)алкилом или 1-3 (1-С 6)алкокси или 12 4978 1 7 и 8, взятые вместе, могут образовать -(2)(2) гдеобозначает С(2)(2),или (2) А 1 в каждом случае обозначает независимо (5-С 7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород А 1 в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А 1 является бициклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , , , ,3, 2, 3, 3, 3, -ОХ 6, -(6)(6), -СОХ 6, оксо, (С 1-С 6)алкил, нитро,циано, бензил, -(С 1-С 6)алкил, 1-тетразол-5-ил, фенил, фенокси, фенилалкилокси,галогенфенил, метилендиокси, (6)(6), -(6)(6), -2(6)(6), -(6)2-фенил,-(6)26, -1112, -21112, -6212, -61112, -621112,-612, имидазолил, тиазолил или тетразолил, при условии, что, если А 1 необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси где 11 обозначает водород или необязательно замещенный (С 1-С 6)алкил необязательно замещенный (С 1-С 6)алкил, определенный для 12, необязательно замещен фенилом, фенокси, (1-С 6)алкоксикарбонилом, -(С 1-С 6)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (С 1-С 10)алканоилокси или 1-3 (1-6)алкокси 12 обозначает водород, (С 1-С 6)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил при условии, что, когда 12 не является водородом, 12 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , 3,3, 3 и 3 или 11 и 12, взятые вместе, образуют -(2)(2) 1 обозначает С(2)(2), О,или (2)для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3 2 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный(С 1-С 6)алкил или необязательно замещенный (3-7)циклоалкил, причем необязательно замещенный (С 1-С 6)алкил и необязательно замещенный (С 3-С 7)циклоалкил в определении 2 необязательно независимо замещены (С 1-С 6)алкилом, -СОХ 3, 1-5 атомами галогена или 1-3 ОХ 3 3 для каждого случая обозначает независимо водород или (С 1-С 6)алкил 6 обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С 1-С 6)алкил, (2-6)галогенированный алкил, необязательно замещенный (3-7)циклоалкил, (3-7)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (С 1-С 6)алкил и необязательно замещенный (С 3-7)циклоалкил в определении 6 необязательно независимо замещены 1-2(1-4)алкилом, гидроксилом, (1-4)алкокси, карбоксилом, 2, -(1-6)алкилом, карбоксилат-(С 1-С 4)алкиловым эфиром или 1-тетразол-5-илом или, когда на одном атоме имеются две группы 6 и оба 6 являются независимо (1-6)-алкилом, две (С 1-6)алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы 6 соединены, с образованием 4-9-членного кольца, необязательно имеющего кислород, серу или 7 7 обозначает водород или (1-6)-алкил, необязательно замещенный гидроксилом идля каждого случая независимо равно 0, 1 или 2 при условии, что 6 и 12 не могут быть водородом, когда они соединены сили 2 в форме С 6, С 12, 26 или 212 и когда 6 обозначает связь,обозначает (2), и каждыйв определении -(2)(2) равно, независимо, 2 или 3. 13 4978 1 Предпочтительная группа соединений, обозначенная как Группа А, содержит соединения формулы , показанной выше, в которой 4 обозначает водород 4 обозначает водород или метил 7 обозначает водород или (1-6)-алкил 8 обозначает водород или(С 1-С 6)-алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами 6 обозначает 5 5 1(2) 1 гдеобозначает связь и а равно 0 или 1 5 и 5, каждый независимо, обозначают водород, трифторметил, фенил, необязательно замещенный (С 1-С 6)-алкилом где необязательно замещенный (1-6)-алкил необязательно замещен ОХ 2, имидазолилом, фенилом, индолилом, п-гидроксифенилом, (5-7)циклоалкилом, -(1-6)алкилом, -(2)(2) или - (2)(2) или 5 и 5, взятые вместе, образуют (1-5)алкиленовый мостик, а другие заместители, не определенные для соединений Группы А, имеют значения, определенные для формулывыше. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группы А соединений, обозначенная как Группа В, содержит соединения Группы А, имеющие формулу , показанную выше, в которойравно 0 и 5 и 5 обозначают, каждый независимо, водород, (С 1 С 3)алкил или гидрокси(С 1-С 3)алкил 3 выбран из группы, включающей 1-индолил-СН 2-, 2-индолил-СН 2-, 3-индолил-2-,1-нафтил-СН 2-, 2-нафтил-СН 2-, 1-бензимидазолил-2-, 2-бензимидазолил-2-, фенил(1-4)-алкил-, 2-пиридил-(1-4)-алкил-, 3-пиридил-(1-4)-алкил-, 4-пиридил-(1-4)алкил-, фенил-2 СН 2-, тиенил-(1-4)-алкил-, фенил-(С 0-С 3)-алкил 2-, фенил 2 фенил-2-и 3-бензотиенил-2 где арильная часть (части) групп, определенных для 3, необязательно замещены одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы,включающей метилендиокси, , , 3, 3, 3, 2 и 3. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группы В соединений, обозначенная как Группа С, содержит соединения Группы В, имеющие формулу , показанную выше, в которой 4 обозначает водород а равно 0 равно 1 или 2 равно 0 или 1 5 и 5, каждый независимо, обозначают водород, метил или гидроксиметил при условии, что, когда 5 обозначает водород, 5 не является водородом 7 и 8, каждый, обозначают водород и 3 обозначает фенил-22-, фенил-СН 22-, 1-нафтил-СН 2-, 2-нафтил-СН 2-,фенил-(2)3- или 3-индолил-СН 2 где арильная часть групп, определенных для 3 необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель необязательно выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, 3, 2, 3 и 3. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группы С соединений, обозначенная как Группа , содержит соединения Группы С, имеющие формулу , показанную выше, в которой 1 обозначает -(2)-1, -(2)-(3-С 7)циклоалкил или (С 1-С 10)алкил где А 1 в определении 1 необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил,3, 2, 3 и 3 циклоалкильные и алкильные группы в определении 1 необязательно замещены (14)алкилом, гидроксилом, (1-4)-алкокси, карбоксилом, 2, -(С 1-С 4)алкилом,2(1-С 4)алкиловым эфиром, 1-тетразол-5-илом или 1-3 атомами фтора 14(1-8)алкил, где (С 1-С 8)алкил необязательно замещен гидроксилом, -3 или 1-3 атомами галогена. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группысоединений, обозначенная какгруппа, содержит соединения Группы , в которыхравно 0 иравно 1. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группысоединений, обозначенная как Группа , содержит соединения Группы , имеющие формулу , показанную выше, в которойравно 0 и , каждый, равен 1 1 обозначает (2)-1 А 1 в определении 1 обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил,который необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , , , , 3, 3 и 2 равно 0, 1 или 2 и 3 обозначает фенил-2 СН 2, фенил-(2)3- или 3-индолил-СН 2-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , , , , 3, 3 и 2. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группысоединений, обозначенная как Группа , содержит соединения Группы , имеющие формулу , показанную выше, в которой 5 и 5, каждый, обозначают метил 1 обозначает -2-фенил, 2-4-фторфенил, -2-пиридил или -2-тиазолил и 2 обозначает водород, метил, этил,трет-бутил или -23. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группысоединений, обозначенная как Группа 1, содержит соединения Группы , имеющие формулу рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, в которых 1 обозначает -2-фенил, 2 обозначает метил и 3 обозначает -(2)3-фенил 1 обозначает -2-фенил, 2 обозначает метил и 3 обозначает 3-индолил-СН 21 обозначает -2-фенил, 2 обозначает этил и 3 обозначает 3-индолил-СН 21 обозначает -2-4-фторфенил, 2 обозначает метил и 3 обозначает 3-индолил 21 обозначает -2-фенил, 2 обозначает метил и 3 обозначает -2 СН 2-фенил 1 обозначает -2-фенил, 2 обозначает этил и 3 обозначает -22-фенил 1 обозначает -2-фенил, 2 обозначает -2-3 и 3 обозначает -2 СН 2 фенил 1 обозначает -2-4-фторфенил, 2 обозначает метил и 3 обозначает -2 СН 2 фенил 1 обозначает -2-фенил, 2 обозначает трет-бутил и 3 обозначает -2 СН 2 фенил или 1 обозначает -2-фенил, 2 обозначает метил и 3 обозначает -2 СН 2-3,4 дифторфенил. Диастереомерная смесь 2-амино 2-(3 а-(,)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1(3,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксоэтил 2-метилпропионамида предпочтительна среди Группы, 1 соединений и разделенные изомеры 3- и 3- диастереомерной смеси являются предпочтительными. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группысоединений, обозначенная как Группа , содержит соединения Группы , имеющие формулу , показанную выше, в которых 1 обозначает -2-фенил и 3 обозначает фенил-(2)3-. 15 4978 1 Диастереомерная смесь 2-амино 1-(3 а-(,)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-карбонил)-4-фенилбутил-изобутирамида предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3 а- и 3- диастереомерной смеси являются предпочтительными. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группысоединений, обозначенная как Группа , содержит соединения Группы , в которых 1 обозначает -2 фенил или -2-4-фторфенил и 3 обозначает 3-индолил-2-. Диастереомерная смесь 2-амино 2-(3 а-(,)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1(1-индол-3-илметил)-2-оксоэтил-изобутирамида предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3 а- и 3- диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино 2-(3 а-(,)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1(1-индол-3-илметил)-2-оксоэтил-изобутирамида предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3 а- и 3- диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино 2-(3 а-(,)-(4-фторбензил-2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-ил)-1(1-индол-3-илметил)-2-оксоэтил-изобутирамида предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3- и 3 а- диастереомерной смеси являются предпочтительными. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группысоединений, обозначенная как Группа , содержит соединения Группы , в которых 1 обозначает -2 фенил или -2-4-фторфенил и 3 обозначает фенил-22-. Диастереомерная смесь 2-амино 2-(3 а-(,)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтил-изобутирамида предпочтительна среди Группысоединений и отделенный изомер 3- предпочтителен в сравнении с изомером 3- и соль -винной кислоты 3 аизомера является предпочтительной солью. Диастереомерная смесь 2-амино 2-(3 а-(,)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтил-изобутирамида также предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3- и 3- диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино 2-(3 а-(,)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтилизобутирамида также предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3- и 3- диастереомерной смеси являются предпочтительными и изомер 3- предпочтителен в сравнении с изомером 3-. Диастереомерная смесь 2-амино 1-(3 абензилоксиметил-2-3 а-(,)-(4-фторбензил)2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-ил)-2-оксоэтил-изобутирамида также предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3 и 3- диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино 2-(3 а-(,)-бензил-2-трет-бутил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтил-изобутирамида также предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3- и 3 диастереомерной смеси являются предпочтительными. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группысоединений, обозначенная как Группа , содержит соединения Группы , в которыхравно 1 равно 1 равно 1 1 обозначает (2)-А 1 где А 1 в определении 1 обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель выбран из группы, включающей , , , , 3, 3 и 2 равно 0, 1 или 2 и 3 обозначает фенил-22-, фенил-(2)3- или 3-индолил-СН 2-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем заместитель независимо выбран из группы, включающей , , , , 3, 3 или 2. 16 4978 1 Группа соединений, которая предпочтительна среди Группы К соединений, обозначенная как Группа , содержит соединения Группы К, в которых 5 и 5, каждый,обозначают метил 1 обозначает -2-фенил, -2-4-фторфенил, -2-пиридил или 2-тиазолил и 2 обозначает водород, метил, этил, трет-бутил или -23. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группы , обозначенная как 1, содержит соединения Группы , в которых 1 обозначает -2-фенил 2 обозначает водород или метил и 3 обозначает -22-фенил. Диастереомерная смесь 2-амино 2-(3 а-(,)-бензил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил)-1 бензилоксиметил-2-оксоэтил-изобутирамида также предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3 а- и 3- диастереомерной смеси являются предпочтительными и изомер 3 а- предпочтителен в сравнении с изомером 3-. Другая группа соединений, которая предпочтительна среди Группы А соединений,обозначенная как Группа М, содержит соединения Группы , имеющие формулу ,показанную выше, гдеобозначает 0 5 и 5, каждый независимо, обозначает водород,(С 1-С 3)алкил или гидрокси(С 1-С 3)алкил 3 выбран из группы, включающей 1-индолил 2-, 2-индолил-2-, 3-индолил-2-, 1-нафтил-2-, 2-нафтил-2-, 1-бензимидазолил 2-, 2-бензимидазолил-2-, фенил-(1-4)-алкил-, 2-пиридил-(1-4)-алкил-, 3-пиридил(1-4)-алкил-, 4-пиридил-(1-4)-алкил-, фенил-22-тиенил-(1-4)-алкил-, фенил(С 0-С 3)алкил 2-, фенил-2 фенил-2-, 3-бензотиенил-2-, тиенил-22-,тиазолил-22-, пиридил-22-, пиримидил-22- и фенил-22 где арильная часть (части) групп, определенных для 3, необязательно замещены однимтремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей метилендиокси, , , 3, 3, 3, 2 и 3. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группы М, обозначенная как Группа М 1, содержит соединения Группы , в которых 4 обозначает водород а равно 0 равно 1 равно 1 равно 0 5 и 5, каждый независимо, обозначают водород,метил или гидроксиметил, при условии, что, когда 5 обозначает водород, 5 не является водородом 7 и 8, каждый, обозначают водородобозначает кислород 2 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -23, 3 или -2-циклопропил 1 обозначает 2-А 1 где А 1 в определении 1 представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , , 3, 3 и 2 и 3 обозначает фенил-22-, фенил-(2)3-, 3 индолил-2-, тиенил-СН 2-2-, тиазолил-22-, пиридил-22-, пиримидил-22- или фенил-22-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы,включающей , , , ОМе, 3, 3 и 2. Группа соединений, которая предпочтительна среди Группы М 1, обозначенная как Группа , содержит соединения Группы М 1, имеющие формулу , показанную выше,где 5 и 5, каждый, обозначают метил 2 обозначает метил, этил или -23 А 1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним- тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , , , ОМе, 3, 3 и 2 и 3 обозначает фенил-22-, фенил-(2)3- или тиенил-2-СН 2-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , , , ОМе, 3, 3 и 2. Другая группа соединений, которая предпочтительна среди Группы М 1, обозначенная как Группа , содержит соединения Группы М 1, имеющие формулу , показанную выше, где 5 и 5, каждый, обозначают метил 2 обозначает метил, этил или -23 А 1 обозначает 2-пиридил или 3-пиридил, необязательно замещенные одним-тремя замес 17 4978 1 тителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , ОМе, 3, 3 и 2 3 обозначает фенил-22-, фенил-(2)3- или тиенил-2-2-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями,причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , , , ОМе,3, 3 и 2. Другая группа соединений, которая предпочтительна среди Группы М 1, обозначенная как Группа , содержит соединения Группы М 1, имеющие формулу , показанную выше, где 5 и 5, каждый, обозначают метил 2 обозначает метил, этил или -23 А 1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , , , ОМе, 3,3 и 2 3 обозначает 2-пиридил-22- или 3-пиридил-22-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , , , ОМе, 3, 3 и 2. Группа соединений, которая является предпочтительной среди Группы О соединений,обозначенная как Группа , содержит соединения Группы О, имеющие формулу рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, где 2 обозначает метил А 1 обозначает 2-пиридил и 3 обозначает -22-фенил 2 обозначает 23 1 обозначает 2-пиридил и 3 обозначает -22-3 хлорфенил 2 обозначает 23 1 обозначает 2-пиридил и 3 обозначает -22-4 хлорфенил 2 обозначает 23 1 обозначает 2-пиридил и 3 обозначает -22-2,4 дихлорфенил 2 обозначает 23 1 обозначает 2-пиридил и 3 обозначает -22-3 хлортиофен или 2 обозначает 23 1 обозначает 2-пиридил и 3 обозначает -22-2,4 дифторфенил. Диастереомерная смесь 2-амино 1 бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-(3-(,)пиридин-2-илметил-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-ил)-2-оксоэтил-2 метилпропионамида предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3- и 3 а- диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино 1(3-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо(3 а-(,)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-илэтил-2-метилпропионамида предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3- и 3 а- диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино 1(4-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-3-оксо 3 а-(,)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-ил-этил-2-метилпропионамида предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3- и 3- диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино 1(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-3 оксо-3-(,)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-ил-этил-2-метилпропионамида предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3- и 3- диастереомерной смеси являются предпочтительными. 18 4978 1 Диастереомерная смесь 2-амино 1(4-хлортиофен-2-илметоксиметил)-2-оксо-23-оксо-3-(,)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-пиридин-5-ил-2-этил-2-метилпропионамида предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3- и 3- диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино 1(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-3 оксо-3-(,)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло 4,3-спиридин-5-ил-этил-2-метилпропионамида предпочтительна среди Группысоединений и разделенные изомеры 3- и 3- диастереомерной смеси являются предпочтительными. Группа соединений, содержащая промежуточные продукты, применимые в синтезе соединений формулы , имеет формулу 1 рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли, гдеравно 0 или 1 и , каждый независимо, равно 0, 1 или 2, при условии, чтоине могут быть оба одновременно равны 0 1 обозначает водород, -, -(2 ) (6 )6 , -(2 ) (6 )(2 ) -1 ,-( 2 )( 6 ) 2 ( 2 )- 1 , -( 2 )( 6 ) 26 , -( 2 )( 6 )( 6 )( 2 )- 1 ,-(2)(6)(6)(6), -(2)(6)(6), -(2)(6)(2)-1, -(2)6,-(2)(2)-1, -(2)6, -(2)6, -(2)(2)-1, -(2)(6)(2)-1,-(2) (6)(6 ), -(2 ) 6 , -(2 ) (2 ) -1 , -(2 ) (6 )6 ,-(2)(6)2(6)(6), -(2)6, -(2)(2)-1, -(С 1-С 10)алкил, -(2)1, -(2)-(3-7)циклоалкил, (2)-1-(1-6)алкил, -(2)-1-(2)-1 или -(2)1-(2)-(С 3-С 7)циклоалкил где группы алкил и циклоалкил в определении 1 необязательно замещены (1-4)алкилом, гидроксилом, (1-4)алкокси, карбоксилом, -2, (С 1-С 6)алкилом, 2(С 1-С 4)-алкилом, 1-тетразол-5-илом или 1, 2, или 3 атомами фтора 1 обозначает О, , -6-, --, --, - (6)-, -6-, -С-,-(6)- или равно 0, 1, 2, 3 или 4 равно 0, 1, 2 или 3 группы -(2) и (2) каждая, могут быть необязательно замещены 1-3 атомами фтора, 1 или 2(1 -4)-алкилом, гидроксилом, ( 1 - 4 )алкокси, карбоксилом, -2 ,-(1-С 6)алкилом, -2(1-4)-алкиловым эфиром или 1-тетразол-5-илом 2 обозначает (С 1-8)алкил, -(С 0-С 3)алкил-(С 3-С 8)циклоалкил, -(1-4)алкил-1 или 1 А где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении 2 необязательно замещены гидроксилом, -СОХ 6 , (6 )(6 ), -(6 )(6 ), -(С 1 -С 6 )алкилом,-СА 1, -С(6), 3,или 1-3 атомами галогена А 1 в каждом случае обозначает независимо (5-С 7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы,включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот,серу и кислород 19 4978 1 А 1 в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А 1 является бициклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , , 3, 2, 3, 3, 3, -ОХ 6, -(6)(6), -СОХ 6, оксо, (С 1-С 6)алкил,нитро, циано, бензил, -(С 1 -С 6 )алкил, 1-тетразол-5-ил, фенил, фенокси, фенилалкилокси, галогенфенил, метилендиокси, (6)(6), -(6)(6), -2(6)(6),(6)2-фенил, -(6)26, -1112, -21112, -6212, -61112,-621112, -612, имидазолил, тиазолил или тетразолил, при условии, что,если А 1 необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси где 11 обозначает водород или необязательно замещенный (1-С 6)алкил необязательно замещенный (С 1-С 6)алкил, определенный для 12, необязательно замещен фенилом, фенокси, (1-С 6)алкоксикарбонилом, -(С 1-С 6)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (С 1-С 10)алканоилокси или 1-3 (1-С 6)алкокси 12 обозначает водород, (С 1-С 6)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил при условии, что, когда 12 не является водородом, 12 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , 3,3, 3 и 3 или 11 и 12, взятые вместе, образуют -(2)(2) 1 обозначает С(2) (2), О,или (2)для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3 2 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный(С 1-С 6)алкил или необязательно замещенный (3-7)циклоалкил, причем необязательно замещенный (С 1-С 6)алкил и необязательно замещенный (С 3-7)циклоалкил в определении 2 необязательно независимо замещены (С 1-С 6)алкилом, -СОХ 3, 1-5 атомами галогена или 1-3 ОХ 3 3 для каждого случая обозначает независимо водород или (1-С 6)алкил 6 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный(С 1-С 6)алкил, (2-С 6)галогенированный алкил, необязательно замещенный (С 3-7)циклоалкил, (С 3-С 7)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (1-С 6)алкил и необязательно замещенный (3-7)циклоалкил в определении 6 необязательно независимо замещены, гидроксилом, (С 1-С 4)алкокси, карбоксилом, 2, -(16)алкилом, 2-(1-4)алкилом, 1-тетразол-5-илом или 1-2 (1-4)алкилами или когда на одном атоме имеются две группы 6 и оба 6 являются независимо (1-6)алкилом, две (1-6)-алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы 6 соединены, с образованием 4-9-членного кольца, необязательно имеющего кислород, серу или 7 7 обозначает водород или (С 1-С 6)-алкил, необязательно замещенный гидроксилом идля каждого случая независимо равно 0, 1 или 2 при условии, что 6 и 12 не могут быть водородом, когда они соединены сили 2 в форме С 6, С 12, 26 или 212 и когда 6 является водородом, 1 не является -фенилом. Группа промежуточных соединений, предпочтительных среди предыдущей группы формулы , обозначенная как Группа , содержит соединения, в которыхравно 0 или 1 равно 1 1 обозначает водород, -(2)-(3-С 7)циклоалкил, (2)-1 или (С 1 С 10)алкил, где (1-С 10)алкильная и (3-7)циклоалкильные группы замещены 1-3 атомами фтора и А 1 в определении 1 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , , метокси, 3, 3 и 2 2 обозначает водород, (С 1-С 8)алкил, (С 0-С 3)алкил-(С 3-С 7)циклоалкил, фенил или (С 1 С 3)алкилфенил, где алкильная и фенильная группы необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , 3, ОН и метокси. 20 4978 1 Группа соединений, предпочтительных среди Группысоединений, обозначенная как Группа , содержит соединения Группы , в которыхравно 1 равно 0 1 обозначает -СН 2-пиридил, -2-тиазолил или -2-фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора и 2 обозначает водород, (1-4)алкил или фенил, где (1-С 4)алкильные или фенильные группы в определении 2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, гидрокси или метокси. Соединения, которые предпочтительны среди Группысоединений, представляют собой диастереомерную смесь соединения, в котором 1 обозначает -2-фенил и 2 обозначает метил или водород и предпочтительными являются разделенные изомеры 3 и 3- диастереомерной смеси. Другая группа промежуточных соединений, применимых в синтезе соединений формулы , имеет формулу 1 и содержит также рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, где 100 обозначает метил, , , 3(О)-, , , тритил, тозил, 3 С(О)- или необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный метокси, диметокси или нитроравно 0 или 1 и , каждый равен независимо, 0, 1 или 2 при условии, чтоиоба одновременно не могут быть равны 01 обозначает водород, -, -( 2 )( 6 ) 6 , -( 2 )( 6 )( 2 )- 1 ,-( 2 )( 6 ) 2 ( 2 )- 1 , -( 2 )( 6 ) 26 , -( 2 )( 6 )( 6 ( 2 )- 1 ,-(2)(6)(6)(6), -(2)(6)(6), -(2)(6)(2)-1, -(2)6,-(2)(2)-1, -(2)6-(2)6, -(2)(2)-1, -(2)(6)(2)1, -(2)(6)(6), -(2)6, -(2)(2)-1, -(2)(6)6,-(2)(6)2(6)(6), -(2)6, -(2)(2)-1, -(1-10)алкил, -(2)1, -(2)-(3-7)циклоалкил, -(2)-1(1-6)алкил, -(2)-1-(2)-1 или -(2)1-(2)(3-7)циклоалкил где группы алкил и циклоалкил в определении 1 необязательно замещены (1-4)алкилом, гидроксилом, (1-4)алкокси, карбоксилом, -2, -(1-6)алкилом,2(1-4)-алкилом, 1 Н-тетразол-5-илом или 1-3 атомами фтора 1 обозначает О, , -6-, --, --, -(6)-, -6, -, -(6)- или - равно 0, 1, 2, 3 или 4 равно 0, 1, 2 или 3 группы -(2) и (2) каждая, могут быть необязательно замещены гидроксилом,(1-4)алкокси, карбоксилом, -2, -(1-6)алкилом, - 2(1-4)-алкилом, 1 Нтетразол-5-илом, 1-3 атомами фтора или 1 или 2 (1-4)алкилами 2 обозначает водород, (1-8)алкил, - (0-3)алкил-(3-8)циклоалкил, -(1-4)алкил 1 или А 1 где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении 2 необязательно замещены гидроксилом, -6 , (6 )(6 ), -(6 )(6 ), -( 1 - 6 )алкилом,-А 1-(6), 3,или 1-3 атомами галогена А 1 в каждом случае обозначает независимо (5-7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного 21 4978 1 кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы,включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот,серу и кислород А 1 в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А 1 является бициклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , , 3, 2, 3, 3, 3, -6, -(6)(6), -6, оксо, (1-6)алкил,нитро, циано, бензил, -(1-6)алкил, 1-тетразол-5-ил, фенил, фенокси, фенилалкилокси,галогенфенил, метилендиокси, (6)(6), -(6)(6), -2(6)(6), -(6)2-фенил, (6)26, -1112, -21112, -6212, -61112, -621112,-612, имидазолил, тиазолил или тетразолил при условии, что, если А 1 необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси где 11 обозначает водород или необязательно замещенный (1-6)алкил необязательно замещенный (1-6)алкил, определенный для 12, необязательно замещен фенилом, фенокси, (1-6)алкоксикарбонилом, -(1-6)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (1-10)алканоилокси или 1-3 (1-6)алкокси 12 обозначает водород, (1-6)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил при условии, что, когда 12 не является водородом, 12 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , 3,3, 3 и 3 или 11 и 12, взятые вместе, образуют -(2)-1-(2) 1 обозначает (2)(2), О,или (2)для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3 2 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный(1-6)алкил или необязательно замещенный (3-7)циклоалкил, причем необязательно замещенный (1-6)алкил и необязательно замещенный (3-7)циклоалкил в определении 2 необязательно независимо замещены (1-6)алкилом, -ОХ 3, 1-5 атомами галогена или 1-3 3 3 для каждого случая обозначает независимо водород или (1-6)алкил 6 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный(1-6)алкил, (2-6)галогенированный алкил, необязательно замещенный (3-7)циклоалкил, (3-7)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (1-6) алкил и необязательно замещенный (3-7) циклоалкил в определении 6 необязательно независимо замещены, гидроксилом, (1-4)алкокси, карбоксилом, 2, -(16)алкилом, 2-(1-4)алкилом, 1-тетразол-5-илом или 1-2 (1-4) алкилами или, когда на одном атоме имеются две группы 6 и оба 6 являются независимо (1-6)алкилом, две (1-6)-алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы 6 соединены, с образованием 4-9-членного кольца,необязательно имеющего кислород, серу или 7 7 обозначает водород или (1-6)-алкил, необязательно замещенный гидроксилом идля каждого случая независимо равно 0, 1 или 2 при условии, что 6 и 12 не могут быть водородом, когда они соединены сили 2 в форме 4978 1 когда 2 является фенилом и 1 является -3, 100 не является 3 С(О)-. Группа соединений, предпочтительных среди предыдущей группы соединений формулы , обозначенная как Группа СС, содержит соединения, в которыхравно 0 или 1 равно 1 100 обозначает , метил, бензил- или 1 обозначает водород, -(2)-(3-7)-циклоалкил, (2)-1 или (С 1-10)-алкил, где(С 1-С 10)алкильные и (3-7)-циклоалкильные группы необязательно замещены 1-3 атомами фтора и А 1 в определении 1 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , , , 3, 3 и 3 2 обозначает водород, (С 1-С 8)алкил, -(С 0-С 3)алкил-(С 3-С 8)циклоалкил, фенил или (С 1-С 3)алкилфенил, где алкильные и фенильные группы необязательно замещены однимтремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , 3, ОН и . Группа соединений, предпочтительных среди Группы СС соединений, обозначенная как Группа , содержит соединения, в которых 100 обозначает ,равно, 1 равно 0 1 обозначает -2-пиридил, -2-тиазолил или -2-фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор и хлор и 2 обозначает водород, (1-4)алкил или фенил, где (1-4)алкильная или фенильная группы в определении 2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, гидрокси и метокси. Соединения, предпочтительные среди Группысоединений, представляют диастереомерную смесь соединения, в котором 1 представляет собой -2-фенил и 2 представляет собой метил или водород и предпочтительными являются разделенные изомеры 3- и 3- диастереомерной смеси. Еще одна группа соединений, применимых в синтезе соединений формулы , содержит соединения формулы рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, в которых 200 обозначает трет-, , 3(О)-, , , тритил, тозил или необязательно замещенный бензил, который необязательно замещен метокси, диметокси или нитроравно 0 или 1 и , каждый равен, независимо, 0, 1 или 2 при условии, чтоине могут быть оба одновременно равны 0 обозначает кислород или серу 1 обозначает водород, -, -( 2 )( 6 ) 6 , -( 2 )( 6 )( 2 )- 1 ,-( 2 )( 6 ) 2 ( 2 )- 1- ( 2 )( 6 ) 26 , -( 2 )( 6 )( 6 )( 2 )- 1 ,-( 2 )( 6 )( 6 )( 6 ), -( 2 )( 6 )( 6 ), -( 2 )( 6 )( 2 )- 1 ,-(2)6, -(2)(2)-1, -(2)6, -(2)6, -(2)(2)-1,-(2)(6)(2)-1, -(2)(6)(6), -(2)6, -(2)(2)-1,-(2)(6)6, -(2)(6)2(6)(6), -(2)6, -(2)(2)-1,-(С 1-С 10)алкил, -(2)-1, -(2)-(3-7)циклоалкил, -(2)-1-(1-6)алкил, -(2)-1(2)-1 или -(2)-1-(2)-(3-7)циклоалкил где группы алкил и циклоалкил в определении 1 необязательно замещены (1-4) алкилом, гидроксилом, (1-С 4)алкокси, карбоксилом, -2, -(С 1-С 6)алкилом,2(1-4)-алкиловым эфиром, 1-тетразол-5-илом или 1-3 атомами фтора 1 обозначает О, , -6 -, --, --, -(6 )-, -6 ,-С-, -(6)- или - равно 0, 1, 2, 3 или 4 23 4978 1 равно 0, 1, 2 или 3 группы -(2) и (2) каждая, могут быть необязательно замещены гидроксилом,(1-4)алкокси, карбоксилом, -2, -(1-6)алкилом, -2(1-4)-алкилом, 1 тетразол-5-илом, 1-3 атомами фтора или 1 или 2(С 1-С 4)алкилами 2 обозначает водород, (1-8)алкил, -(0-3)алкил-(3-8)циклоалкил, -(1-4)алкил 1 или 1 где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении 2 необязательно замещены гидроксилом, -ОХ 6, (6)(6), -(6)(6), -(1-6)алкилом, -1,-(6), 3,или 1-3 атомами галогена 3 обозначает 1, (1-10)алкил, -(1-6)алкил-1, -(1-6)алкил-(3-7)циклоалкил, (1-5)алкил-1-(1-5)алкил, -(1-5)алкил-1-(С 0-С 5)алкил-1 или -(С 1-С 5)-Х 1-(С 1-С 5) алкил-(С 3-С 7)циклоалкил где алкильные группы в определении 3 необязательно замещены -(1-6)алкилом, -ОХ 3, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена или 1, 2 или 3 ОХ 3 Х 1 обозначает , , -(2)-, -(2)-, , , -22-, (2)-, -(2)- или -- 4 обозначает водород, (1-6)алкил или (37)циклоалкил или 4, взятый вместе с 3 и атомом углерода, с которым они соединены,образует (5-7)циклоалкил, (5-7)циклоалкенил, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или обозначает бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6 членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород 4 обозначает водород или (1-6)-алкил или 4, взятый вместе с 4 и атомом азота, с которым 4 соединен, и атомом углерода, с которым 4 соединен, образует 5-7-членное кольцо 6 обозначает связь или представляет собой 5 1 где а инезависимо равны 0, 1, 2 или 3 5 и 5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, трифторметил, А 1 и необязательно замещенный (1-6)алкил необязательно замещенный (1-6)алкил в определении 5 и 5 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей А 1, 2, -(1-6)алкил, -2,(3-7)циклоалкил, -(2)(2) и -(2)(2) или углерод, несущий 5 или 5 образует один или два алкиленовых мостика с атомом азота, несущим 200 и 8, причем каждый алкиленовый мостик содержит 1-5 атомов углерода при условии, что, когда образуется один алкиленовый мостик, 5 или 5, но не оба, могут быть на атоме углерода и 200 или 8, но не оба, могут быть на атоме азота или 5, взятый вместе с 5 и атомом углерода, с которым они соединены, образует частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7-членное кольцо или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из кислорода, серы и азота или 5, взятый вместе с 5 и атомом углерода, с которым они соединены, образует бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома,независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 524 4978 1 или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород 1 обозначает связь, О или -2 при условии, что, когда а иоба равны 0, 1 не является -2 или О 8 обозначает водород или необязательно замещенный (1-6)алкил где необязательно замещенный (1-6)алкил в определении 8 необязательно независимо замещен А 1, (1-6)алкилом, -(1-6)алкилом, 1-5 атомами галогена, 13 гидрокси, 1-3(1-10)алкилом или 1-3 (1-6)алкокси А 1 в каждом случае обозначает независимо (5-7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо,имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного,полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород А 1 в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А 1 является бициклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей , , 3, 2, 3, 3, 3, -ОХ 6, -(6)(6), -СОХ 6, оксо, (1-6)алкил,нитро, циано, бензил, -(С 1-С 6)алкил, 1-тетразол-5-ил, фенил, фенокси, фенилалкилокси, галогенфенил, метилендиокси, (6 )(6 ), -(6 )(6 ), - 2 (6 )(6 ),(6)2-фенил, -(6)26, -1112, -21112, -6212, -61112,-621112, -612, имидазолил, тиазолил или тетразолил, при условии, что,если А 1 необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси где 11 обозначает водород или необязательно замещенный (1-6)алкил необязательно замещенный (С 1-С 6)алкил, определенный для 12, необязательно замещен фенилом, фенокси, (1-6)алкоксикарбонилом, -(1-6)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (1-10)алканоилокси или 1-3 (1-6)алкокси 12 обозначает водород, (1-6)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил при условии, что, когда 12 не является водородом, 12 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей , , 3,3, 3 и 3 или 11 и 12, взятые вместе, образуют -(2)-1-(2) 1 обозначает (2)(2), О,или (2)для каждого случая обозначает независимо 1, 2 или 3 2 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный(1-6)алкил или необязательно замещенный (3-7)циклоалкил, причем необязательно замещенный (1-6)алкил и необязательно замещенный (3-7)циклоалкил в определении 2 необязательно независимо замещены(1-6)алкилом, -ОХ 3, 1-5 атомами галогена или 1-3 ОХ 3 3 для каждого случая обозначает независимо водород или (1-6)алкил 6 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный(1-6)алкил, (2-6)галогенированный алкил, необязательно замещенный (3-7)циклоалкил, (3-7)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (1-6)алкил и необязательно замещенный (3-7)циклоалкил в определении 6 необязательно независимо замещены, гидроксилом, (1-4)алкокси, карбоксилом, 2, -(16)алкилом, 2-(1-4)алкилом, 1-тетразол-5-илом или 1-2 (1-4)алкилами или когда на одном атоме имеются две группы 6 и оба 6 являются независимо (1-6)-алкилом,25 4978 1 две (1-6)-алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы 6 соединены, с образованием 4-9-членного кольца, необязательно имеющего кислород, серу или 7 7 обозначает водород или (1-6)-алкил, необязательно замещенный гидроксилом идля каждого случая независимо равно 0, 1 или 2 при условии, что 6 и 12 не могут быть водородом, когда они соединены сили 2 в форме-(2)(2) - представляет собой 2 или 3. Соединение, которое является предпочтительным среди предыдущих соединений формулы , является соединением, в которомпредставляет собойпредставляет собой О 1 представляет собой -2-фенил 2 представляет собой метил или водородравно 1 равно 1 3 представляет собой -22-фенил 4 представляет собой водород 4 представляет собой водород 6 представляет собой - (3)2- 200 представляет собойи 8 представляет собой водород. Данное изобретение также обеспечивает способ повышения уровней эндогенного гормона роста у человека или другого животного, который включает введение такому человеку или животному эффективного количества соединения формулыфармацевтическую композицию, применимую для усиления эндогенного образования или высвобождения гормона роста у человека или другого животного, содержащую инертный носитель и эффективное количество соединения формулыфармацевтическую композицию, применимую для усиления эндогенного образования или высвобождения гормона роста у человека или другого животного, содержащую инертный носитель, эффективное количество соединения формулыи другого стимулятора секреции гормона роста, такого как -6, Гексарелин, -1, -1, -2, ВНТ 920 или фактора высвобождения гормона роста (ФГР) способ лечения или профилактики остеопороза, который включает введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, количества соединения формулы , эффективного в лечении или предотвращении остеопороза способ лечения или профилактики остеопороза, который включает введение человеку или другому животному, страдающему от остеопороза, комбинации бифосфонатного соединения, такого как алендронат, и особенно предпочтительно, бифосфонатного соединения ибандроната, и соединения формулыспособ лечения или профилактики остеопороза, который включает введение человеку или другому животному с остеопорозом комбинации эстрогена или Премарина и соединения формулыи, необязательно, прогестерона способ повышения уровней -1 у человека или другого животного с дефицитом-1, который включает введение человеку или другому животному с дефицитом -1 соединения формулыспособ лечения остеопороза, который включает введение человеку или другому животному с остеопорозом комбинации агониста или антагониста эстрогена, такого как тамоксифен, дролоксифен, ралоксифен и идоксифен, и соединения формулыособенно предпочтительный способ лечения остеопороза включает введение человеку или другому животному с остеопорозом комбинации агониста или антагониста эстрогена,такого как цис-6-(4-фторфенил)-5-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил-5,6,7,8- тетрагидронафталин-2-ол 4978 1 1-(4-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин цис-6-(4-гидроксифенил)-5-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или 1-(4-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, и соединения формулыспособ лечения остеопороза, который включает введение человеку или другому животному с остеопорозом комбинации кальцитонина и соединения формулыспособ увеличения мышечной массы, который включает введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы , которое эффективно в усилении высвобождения эндогенного гормона роста и способ усиления роста детей с дефицитом гормона роста, который включает введение ребенку с дефицитом гормона роста количества соединения формулы , эффективного в усилении высвобождения эндогенного гормона роста. Данное изобретение обеспечивает далее способ лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые могут лечиться или предотвращаться гормоном роста, который включает введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, количества соединения формулы , которое эффективно в усилении высвобождения эндогенного гормона роста. В другом аспекте данное изобретение обеспечивает способы лечения или профилактики застойной сердечной недостаточности, слабости, связанной со старением, и ожирения, предусматривающие введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, количества соединения формулы , которое эффективно в усилении высвобождения эндогенного гормона роста в случае данного способа предпочтительно, чтобы заболеванием или состоянием, подвергаемым лечению или предотвращению, были застойная сердечная недостаточность или слабость, связанная со старением. В другом аспекте данное изобретение обеспечивает способы ускорения заживления костных переломов, ослабления белковой катаболической реакции после обширного оперативного вмешательства, уменьшения кахексии и потери белка, вызываемых хроническим заболеванием, таким как СПИД и рак, ускорения заживления ран и ускорения выздоравливания ожоговых больных или больных, подвергшихся обширному оперативному вмешательству, предусматривающие введение человеку или другому животному,нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы , эффективного в усилении высвобождения эндогенного гормона роста в случае этого способа предпочтительным является использование его для ускорения заживления костных переломов или для ускорения выздоравливания пациентов после обширного хирургического вмешательства. Еще в одном аспекте данное изобретение обеспечивает способы улучшения силы мышц, мобильности, поддержания толщины кожи, метаболического гомеостаза и почечного гомеостаза, который включает введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения п. 1 формулы изобретения, которое эффективно в усилении высвобождения эндогенного гормона роста. Описанные соединения ускоряют высвобождение гормона роста, стабильны при различных физиологических состояниях и могут вводиться парентерально, назально или перорально. Подробное описание изобретения Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые заместители, перечисленные в данном изобретении, могут иметь пониженную химическую стабильность при сочетании друг с другом или с гетероатомами в этих соединениях. Такие соединения с пониженной химической стабильностью не являются предпочтительными. 4978 1 В общем, соединения формулымогут быть получены способами, которые включают способы, известные в областях химии, предусматривающих получение соединений. Некоторые процессы получения соединений формулыобеспечены здесь в качестве дополнительных признаков данного изобретения и иллюстрируются следующими далее схемами реакций. В приведенных выше структурных формулах и во всей данной заявке следующие термины имеют указанные значения, если нет других указаний. Алкильные группы включают алкильные группы указанной длины прямой или разветвленной конфигурации, которые могут необязательно содержать двойные или тройные связи. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, аллил, этинил, пропенил, бутандиенил, гексенил и т.п. Когда в определении имеется С 0-алкил, это означает ординарную ковалентную связь. Алкоксигруппы, упоминаемые выше, включают алкоксигруппы указанной длины прямой или разветвленной конфигурации, которые могут необязательно содержать двойные или тройные связи. Примерами таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси,изогексокси, аллилокси, 2-пропинилокси, изобутенилокси, гексенилокси и т.п. Термин галоген или гало включает атомы галогена, фтор, хлор, бром и йод. Термин галогенированный алкил включает алкильную группу, определенную выше,замещенную одним или несколькими атомами галогена, определенными выше. Термин галогенированный циклоалкил включает циклоалкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена, определенными выше. Термин арил включает фенил и нафтил и ароматические 5-6-членные кольца с 1-4 гетероатомами или конденсированные 5- или 6-членные бициклические кольца с 1-4 гетероатомами азота, серы или кислорода. Примерами таких гетероциклических ароматических колец являются пиридин, тиофен (также известный как тиенил), фуран, бензотиофен,тетразол, индол, -метилиндол, дигидроиндол, индазол, -формилиндол, бензимидазол,тиазол, пиримидин и тиадиазол. Химику с обычной квалификацией будет понятно, что некоторые комбинации содержащих гетероатомы заместителей, перечисленных в данном изобретении, определяют соединения, которые будут менее стабильными при физиологических условиях (например,соединения, содержащие ацетальные или аминальные связи). Поэтому такие соединения являются менее предпочтительными. Выражение пролекарство относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственных средств, которые после введения высвобождают лекарствочерез некий химический или физиологический процесс (например, пролекарство при попадании в среду с физиологическимпревращается в желаемую форму лекарства). Приведенные в качестве примеров пролекарства высвобождают соответствующую свободную кислоту и такие гидролизуемые образующие эфир остатки соединений данного изобретения включают (но не ограничиваются ими) заместители, являющиеся производными карбоновой кислоты (например, 1 обозначает (2)26, где 6 обозначает водород, или 2 или А 1 содержат карбоновую кислоту), в которых свободный водород замещен (С 1-С 4)алкилом, (2-12)алканоилоксиметилом, (4-9)-1-(алканоилокси) этилом,1-метил-1-(алканоилокси)-этилом, имеющим 5-10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметилом, имеющим 3-6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этилом, имеющим 47 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)-этилом, имеющим 5-8 атомов углерода, -(алкоксикарбонил)аминометилом, имеющим 3-9 атомов углерода, 1-(-(алкоксикарбонил)амино)этилом, имеющим 4-10 атомов углерода, 3-фталидилом, 4-кротонолактонилом, гамма-бутиролактон-4-илом, ди-, -(1-С 2)алкиламино(С 1-С 2)алкиламино(С 2 С 3)алкилом (таким как -диметиламиноэтил), карбамоил-(1-2)алкилом, , -ди (1-2)28 4978 1 алкилкарбамоил-(1-2)алкилом и пиперидино-, пирролидино- или морфолино (23)алкилом. Другие приведенные в качестве примеров пролекарства высвобождают спирт формулы , в которой свободный водород гидроксильного заместителя (например, 1 содержит гидроксил) замещен (1-6)алканоилоксиметилом, 1-1-6)алканоилокси)этилом, 1-метил 1-1-6)алканоилокси) этилом, (1-6)алкоксикарбонилоксиметилом, -(1-6)алкоксикарбониламинометилом, сукциноилом, (1-С 6)алканоилом, -амино(1-4)алканоилом,арилацетилом и -аминоацилом или -аминоациламиноацилом, где эти -аминоацильные части представляют собой любую из природновстречающихся -аминокислот,обнаруживаемых в белках, (ОН)2-(С 1-С 6)алкил)2 или гликозилом (радикалом,образующимся в результате отделения гидроксила полуацеталя углевода). Пролекарства данного изобретения, в которых карбоксильная группа в карбоновой кислоте формулызаменена эфиром, могут быть получены объединением карбоновой кислоты с подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ДМФ, при температуре 0 С - 100 С в течение 1 -24 часов. Альтернативно, кислоту объединяют с подходящим спиртом в качестве растворителя в присутствии каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, при температуре 20 С - 120 С, предпочтительно при нагревании с обратным холодильником, в течение 1 -24 часов. Другим способом является реакция этой кислоты в инертном растворителе, таком как ТГФ, с одновременным удалением воды, выполняемым физическими (например, ловушка -) или химическими (например, молекулярные сита) средствами. Пролекарства данного изобретения, в которых спиртовая группа была использована для образования производного в виде простого эфира, могут быть получены объединением спирта с подходящим алкилбромидом или йодидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ДМФ, при температуре 0 100 С в течение 1 -24 часов. Алканоиламинометиловые простые эфиры могут быть получены реакцией спирта с бис-(алканоиламино) метаном в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как ТГФ, согласно способу, описанному в 4997984. Альтернативно, эти соединения могут быть получены способами,описанными. в . . . 1994, 59, .3530. Некоторые из определенных выше терминов могут встречаться более чем один раз в приведенной выше формуле и в таких случаях каждый термин должен быть определен независимо от других. Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения используются нижеследующие аббревиатуры со следующими значениями- трет-бутилоксикарбонил ВОР -Бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфоний-гексафторфосфат- бензилоксикарбонил, - ,-карбонилдиимидазол,22-метиленхлорид,2-хлороформ, - дициклогексилкарбодиимид, - диметилформамид, - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, - этилацетат, - 9-флуоренилметоксикарбонил, - часы, - гексан, - 1-гидрокси-7-азабензотриазол, - гидрат гидроксибензотриазола,29 4978 1- жидкостная хроматография высокого давления, - мегагерц, - масс-спектр, - ядерный магнитный резонанс, - паратиреоидный гормон, - трифторуксусная кислота, - тетрагидрофуран, - тонкослойная хроматография, - тиротропин высвобождающий гормон, -2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Все соединения данного изобретения имеют по меньшей мере один асимметричный центр, отмеченный звездочкой в структурной формуле , выше. Дополнительные асимметричные центры могут присутствовать на молекуле в зависимости от природы различных заместителей на молекуле. Каждый такой асимметричный центр будет производить два оптических изомера, и имеется в виду, что все такие оптические изомеры, разделенные, чистые или частично очищенные оптические изомеры, рацемические смеси или диастереомерные смеси, включены в объем данного изобретения. В случае асимметричного центра, представленного звездочкой, было обнаружено, что абсолютная стереохимия более активного и, следовательно, более предпочтительного изомера показана в формуле . Эта предпочтительная абсолютная конфигурация применима также к формуле . С водородом в качестве заместителя 4 пространственная конфигурация асимметричного центра соответствует конфигурации в -аминокислоте. В большинстве случаев она также обозначается как -конфигурация, хотя она будет изменяться в соответствии со значениями 3 и 4, используемыми в получении - или -стереохимических структур. Данные соединения обычно выделяют в форме их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, таких как соли, полученные с использованием неорганических и органических кислот. Примерами таких кислот являются соляная, азотная, серная, фосфорная, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, проионовая, малеиновая, янтарная, винная, -винная, малоновая, метансульфоновая и т.п. Кроме того, некоторые соединения,содержащие кислотную группу, такую как карбоксигруппа, могут быть выделены в форме их неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и т.п., а также из органических оснований. Фармацевтически приемлемые соли получают взятием 1 эквивалента соединения формулыи контактированием его с 1 эквивалентом подходящей кислоты соли, которая желательна. Обработка и выделение полученной соли хорошо известны специалистам с обычной квалификацией в данной области. Высвобождающие гормон соединения формулыприменимыв качестве уникальных инструментов для понимания, как регулируется секреция гормона роста на уровне гипофиза. Выяснение этого включает использование в оценке многих факторов, в отношении которых предполагается или известно, что они влияют на секрецию гормона роста, таких как возраст, пол, факторы питания, глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты,а также состояния воздержания от еды или невоздержания. Кроме того, соединения данного изобретения могут быть использованы в оценке того, как другие гормоны модифицируют высвобождающую гормон роста активность. Например, уже было установлено,что соматостатин ингибирует высвобождение гормона роста. 30