Циклоспоринсодержащая композиция в виде микстуры или капсул для орального применения

(12) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ЦИКЛОСПОРИНСОДЕРЖАЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ МИКСТУРЫ ИЛИ КАПСУЛ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ(71) Заявитель НОВАРТИС АГ (СН)(73) Патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН)(57) Изобретение касается новых лекарственных форм циклоспорина простого состава и высокой биоаккумулятивности для орального применения, содержащих от 0,5 до 2 весовых частей одного или нескольких аморфных циклоспоринов, предпочтительно циклоспорина А и (или) циклоспорина , а также от 6 до 9 весовых частей одного или нескольких полиэтиленгликолевых эфиров насыщенных С 10-С 22 оксикислот жирного ряда, в частности,15, а также от 1 до 3 весовых частей одного или нескольких одноатомных или многоатомных спиртов, предпочтительно этанола и пропиленгликоля. Получение лекарственной формы осуществляется таким образом, что вначале растворяют аморфный циклоспорин в этаноле и при перемешивании добавляют пропиленгликоль идо получения прозрачного, вязкого раствора,который разливают известным способом в виде микстуры или капсул. Изобретение касается циклоспорина, в частности жидких лекарственных форм для орального применения, содержащих циклоспорин А. Циклоспорины являются нейтральными циклическими пептидами, которые получают микробиологическим путем. Наиболее важным представителем циклоспоринов является циклоспорин А, который применяют в трансплантационной медицине для подавления отторжения органов и при трансплантации костного мозга. Циклоспорин А, его микробиологическое получение, а также его изоляция и очистка до аморфного бесцветного порошка само по себе известно из патента ФРГ 24 55 859. Все больше входит в употребление циклоспорин А также при лечении аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, увеит, нефротический синдром и других. Способность уменьшать интенсивность воспаления и противопаразитарные свойства циклоспоринов уже описаны. В результате гидрофобного характера циклоспорина трудно получать фармацевтические формы, которые обеспечивают высокую биоаккумулятивность активного вещества. В частности, известные формы введения имеют очень широкую интер- и интраиндивидуальную изменчивость фармакокинетических параметров. При одинаковой дозировке изменяется уровень циклоспорина в крови от пациента к пациенту до 50 . Даже у одного и того же пациента значительно колеблется ресорбирующая способность. Однако иммунноподав 4420 1 ляющая терапия отводит очень узкую зону терапевтического действия в зависимости от дозы между побочными явлениями и отторжением трансплантированного органа. Плохая биоаккумулятивность может быть связана, в частности, с плохой растворимостью циклоспорина при смешивании с водой циклоспоринов в формах введения. Уже было очень много попыток решить эту проблему изготовления лекарственного препарата. Поэтому известные, коммерчески применяемые формы введения использовали сложные системы из липофильных и гидрофильных растворителей, а также из способствующих растворению детергентов, с которыми циклоспорины должны были переноситься в раствор и содержались в водных системах в растворе. Они состояли, по крайней мере, из четырех ингредиентов, а именно из активного вещества, растительного масла, этанола и поверхностно-активного вещества. Из патента США 4 388 307 известно применение масла и этанола в качестве среды-носителя в сочетании с сопутствующими растворителями. Основываясь на этом патенте, обычные в торговле микстуры с циклоспорином содержат оливковое масло, этанол и в качестве поверхностно-активного вещества . Однако эта рецептура создает проблемы. Масла и поверхностно-активные вещества-носители часто имеют неприятный запах и (или) вкус. Кроме этого, масла с ненасыщенными жирными кислотами склонны становиться прогорклыми. Во-вторых, для рецептур с маслами требуется относительно высокое содержание этанола. Высокое содержание этанола создает, однако, трудности при применении таких препаратов для детей и усложняет хранение. При розливе в капсулы с целью защиты от испарения необходимо осуществлять повышенные затраты на сборку путем упаковки в алюминиевую фольгу. Новые лекарственные формы введения, согласно патенту Великобритании 2 222 770, содержат рецептуры растворителей в результате создания микроэмульсий. Эти системы состоят из 4-6 компонентов, которые образуют сложную систему из активного вещества, липофильной, гидрофильной фазы и поверхностноактивного вещества. Системы этого вида имеют повышенный риск перекрестных реакций, а также риск, что используемые вещества не переносятся пациентом. Из патента ФРГ 39 24 207 известен способ получения перорально применяемых стабильных водных инъекционных растворов для внутривенного введения, по которому смешивают а) однувесовую часть циклоспорина б) 8-13 весовых частей одного или нескольких сложных моноэфиров одной из насыщенных оксикислот жирного ряда с полиэтиленгликолем и в) 1-3 весовых частей одного или нескольких одноатомных и (или) многоатомных спиртов. Орально применяемые лекарственные формы по этому патенту не получали и не исследовали. При попытке разбавить эти рецептуры водой происходит осаждение циклоспорина и существенное уменьшение биоаккумулятивности. Все коммерчески применяемые лекарственные формы введения содержат маслянистые, липофильные ингредиенты (кукурузное масло, семечковое масло моно-, ди-, триглицериды кукурузного масла) и один или несколько детергентов, а также одноатомные или многоатомные спирты. Из выложенного описания изобретения к неакцептованной заявке ФРГ 38 43 054 можно сделать вывод,что орторомбические кристаллические формы, такие как -/- и прежде всего -/-, особенно пригодны для получения лекарственных форм, изготовляемых в аптеке. Из указанного описания изобретения следует, что циклоспорин должен быть получен в стабильной и высокодисперсной форме и (или) иметь лучшую устойчивость, или обладать более благоприятными характеристиками свободного осаждения. Предпочтительно применяются эти формы для местного лечения кожных и глазных заболеваний. Описанный способ получения для не обладающей сольватирующей способностью орторомбической кристаллической формы с применением ультразвука трудно реализуется в технических масштабах. Одновременно в описании указано, что циклоспорин в аморфной форме менее пригоден для получения лекарственных форм введения. Описанные проблемы были решены, согласно изобретению, посредством того, что неожиданным образом было установлено, что в лекарственных формах циклоспорина простого состава и высокой биоаккумулятивности для орального применения в виде микстуры или капсул следующего состава а) от 0,5 до 2 весовых частей, предпочтительно одна весовая часть, одного или нескольких аморфных циклоспоринов в качестве активного вещества б) от 6 до 9 весовых частей, предпочтительно 7,5 весовых частей, одного или нескольких полиэтиленгликолевых сложных моноэфиров насыщенных от С 10 до С 22 оксикислот жирного ряда, предпочтительно 15 в) от 1 до 3 весовых частей, предпочтительно 2 весовых части, одного или нескольких одноатомных или многоатомных спиртов в качестве сопутствующего растворителя, предпочтительно этанола и пропиленгликоля существенно увеличилась растворимость циклоспорина (циклоспоринов), в частности, при разбавлении лекарственных форм водой и при сохранении указанных специальных весовых пропорций. 4420 1 Это нельзя было предположить при обычном решении, так как в сравнимых формах введения лекарства применяют полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот только в качестве дополнительных агентов растворения между гидрофобной и гидрофильной фазами. Тем более это было неожиданно, потому что такого вида рецептура показала биологическую эквивалентность коммерческим продуктам (см. выше). В частности, нельзя было предвидеть, что такая простая рецептура без липофильных компонентов сможет обеспечить подобного рода высокую биоаккумулятивность. Далее было обнаружено, что именно применение аморфного циклоспорина в лекарственной форме для орального применения приводит особенно к хорошей растворяющей способности в рецептурах с содержанием циклоспорина более 5 , которые при разбавлении водой также остаются в виде стабильного, прозрачного раствора. Предметом изобретения являются оральные формы введения, которые в виде микстуры или разлитые в капсулы содержат следующие ингредиенты в следующих количественных соотношениях а) от 0,5 до 2 весовых частей, предпочтительно одну весовую часть, одного или нескольких циклоспоринов, в частности циклоспорин А или , который применяют в аморфной форме б) от 6 до 9 весовых частей, предпочтительно 7,5 весовых частей, одного или нескольких полиэтиленгликолевых сложных моноэфиров с компонентами связанных в молекулу насыщенных от С 10 до С 22 оксикислот жирного ряда, в частности 15 в) от 1 до 3 весовых частей, предпочтительно 2 весовых части, одного или нескольких одноатомных или многоатомных спиртов в качестве сопутствующего растворителя, предпочтительно этанола и пропиленгликоля. В соответствии с изобретением также при способе получения необходимо обратить внимание на то, чтобы были выдержаны указанные количественные соотношения. Вначале полностью растворяют в этаноле циклоспорин путем постоянного перемешивания при комнатной температуре, а затем также путем постоянного перемешивания и также при комнатной температуре добавляют пропиленгликоль и 15. Полученные, согласно этому способу, растворы содержат активного вещества 100 мг/мл. Расфасовка осуществляется известным способом в виде микстуры или капсул, например в капсулах по 100, 50 или 25 мг активного вещества. Получение состава, согласно изобретению, более подробно поясняется с помощью нижеследующих примеров Пример 1 100 г аморфного циклоспорина А растворяют путем перемешивания при комнатной температуре в 127 мл этанола. Затем, продолжая перемешивать при комнатной температуре, добавляют 96 мг пропиленгликоля. После полного растворения циклоспорина А добавляют, продолжая перемешивать, 750 г 15. Получают прозрачный, вязкий раствор с содержанием циклоспорина А 100 мг/мл. Пример 2 Полученный, согласно примеру 1, раствор циклоспорина А разбавляют водой в пропорции 140. Полученный раствор остается в течение многих месяцев прозрачным и стабильным. 1. Циклоспоринсодержащая композиция в виде микстуры или капсул для орального применения, содержащая 0,5-2,0 массовых частей, предпочтительно 1, одного или нескольких циклоспоринов в аморфной форме 6-9 массовых частей, предпочтительно 7,5, одного или нескольких полиэтиленгликолевых сложных моноэфиров насыщенных жирных С 10 -С 22 -оксикислот, предпочтительно 15 1 - 3 массовых частей, предпочтительно 2, одного или нескольких одноатомных или многоатомных спиртов, предпочтительно этанола и пропиленгликоля. 2. Циклоспоринсодержащая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит циклоспорин А или циклоспоринв аморфной форме. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 3