Инъекционный или инфузионный раствор энрофлоксацина

61 31/70, 61 31/495 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ИНЪЕКЦИОННЫЙ ИЛИ ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР ЭНРОФЛОКСАЦИНА(57) 1. Инъекционный или инфузионный раствор, содержащий энрофлоксацин в количестве 0,1-20,0 мас. ,считая на общую массу раствора, в форме солей с полиоксикарбоновыми кислотами или аминокислотами или их смесей, полиоксикарбоновые кислоты или аминокислоты или их смеси в 0,1-5-кратном молярном избытке, считая на энрофлоксацин, воду до 100 мас. . 2. Инъекционный или инфузионный раствор по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит 0,1-30,0 мас.вспомогательных веществ. Данное изобретение касается нового инъекционного или инфузионного раствора энрофлоксацина. Применяемые парентеральные растворы хинолонкарбоновых кислот уже известны из заявки ЕР 67 666. В их основе лежат соли соответствующих хинолонкарбоновых кислот вместе с различными оксикарбоновыми кислотами. Инъекционные или инфузионные растворы хинолонкарбоновых кислот, в том числе ципрофлоксацина,на основе молочнокислых солей с избытком кислоты известны из заявки ЕР 138018. Водные инфузионные растворы ципрофлоксацина с содержанием около 0,01 до 0,5 , к которым для стабилизации добавлены кислоты, известны из заявки ЕР 214 784. В качестве предпочтительной кислоты прежде всего следует назвать молочную кислоту. Данное изобретение касается нового инъекционного и инфузионного раствора, содержащего энрофлоксацин в количестве от 0,1 до 20,0 мас. , считая на общую массу раствора, в форме его солей с полиоксикарбоновыми кислотами или аминокислотами или их смесей, полиоксикарбоновые кислоты или аминокислоты, или их смеси в 0,1-5-кратном молярном избытке, считая на энрофлоксацин, воду до 100 мас. . Предлагаемый раствор может дополнительно содержать от 0,1 до 30,0 мас.вспомогательных веществ. Преимуществом раствора, согласно изобретению, по сравнению с известными инъекционными растворами энрофлоксацина является быстро проявляющаяся сильная активность. Она проявляется в достигаемом вскоре после введения высоком уровне содержания в крови биологически активного вещества. Однако биологически активное вещество также быстро снова выводится из организма, что имеет большое преимущество,4240 1 прежде всего, при лечении животных, используемых для производства пищевых продуктов (непродолжительное время ожидания). Инъекционный и инфузионный раствор, согласно изобретению, содержит биологически активное вещество энрофлоксацин в концентрациях предпочтительно от 1 до 10 мас. , особенно предпочтительно от 2,5 до 10 мас. , считая на общий вес раствора. В качестве полиоксикарбоновых кислот следует назвать глюконовую, галактуроновую, глюкуроновую,лактобионовую кислоты. Кислоты могут присутствовать как в виде соединений с открытой цепью, так и в форме лактонов. Если кислоты применяют в виде лактонов, то перед образованием солей или комплексов с энрофлоксацином их, по крайней мере, частично гидролизуют. В качестве аминокислот следует назвать глутаминовую, аспарагиновую кислоты. Полиоксикарбоновые или аминокислоты присутствуют в 0,1-5 кратном молярном избытке относительно количества энрофлоксацина в растворе. Предпочтительным является избыток от 0,2 до 2 моль, особенно предпочтителен избыток кислоты от 0,5 до 1 моль. Часть имеющейся в избытке кислоты может быть также заменена другими кислотами, такими, как, например, соляная, метансульфоновая этансульфоновая, пропионовая, янтарная, глутаровая, лимонная, аскорбиновая фосфорная, молочная кислоты. Водные растворы для инъекций могут в качестве жидкости-носителя наряду с водой содержать, например,этанол, глицерин, пропиленгликоль полиэтиленгликоль и триэтиленглиголь. Для установления величины рН, по возможности, в диапазоне от 3 до 6,5 могут применяться различные вещества, такие, как фосфорная и лимонная кислоты, трис, аскорбиновая, уксусная, янтарная, винная, глюконовая и молочная кислоты и их соли. Величина рН водных композиций, согласно изобретению, составляет от 3 до 5,5, предпочтительно от 3,5 до 5. Осмотичность водных суспензий составляет от 200 до 900 м осмол/кг, предпочтительно от 260 до 390 м осмол/кг и путем добавления хлористого натрия, глюкозы, фруктозы, глицерина, сорбита, маннита, сахарозы или ксилита либо смесей этих соединений может быть доведена до изотонических пропорций. Также могут применяться вспомогательные средства для композиций, такие как загустители (например, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, желатин и др.), средства способствующие всасыванию, светостабилизаторы, ингибиторы кристаллизации, комплексообразующие средства (например, натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты,фосфаты, нитраты, ацетаты, цитраты и др.), антиоксиданты (акскорбиновая кислота, сульфитные соединения, цистеин, тиодипропионовая кислота, тиомолочная кислота, моно-тиоглицерин, пропилгаллат и др.), а также консерванты (сложный эфир -полигидроксибутират, фенол и его производные, хлорбутанол, бензиловый спирт, этанол,бутанол, 1,3-бутандиол, соли хлоргексидина бензойная кислота и ее соли, сорбиновая кислота и др.). В случае необходимости к растворам, согласно изобретению, можно добавлять местноанестезирующие вещества, как, например, прокаин-гидрохлорид, лидокаин-гидрохлорид и другие. Для приготовления инъекционного и инфузионного раствора, согласно изобретению, можно исходить из соли энрофлоксацина с соответствующей кислотой или ее гидрата. Но соль можно получать и непосредственно в растворе, а именно путем добавления необходимого для ее образования количества кислоты. Для ускорения растворения можно проводить процесс при температурах между 30 и 60 С. Приготовление растворов можно осуществлять в токе азота. Подобным образом можно как получать готовые к употреблению растворы активного вещества, разлитые в подходящие емкости, например ампулы, бутыли для инъекционных или инфузионных растворов, а также получать подходящие для приготовления таких растворов полупродукты, например концентраты или лиофилизаты. Емкости, в которые разливают приготовленные композиции, могут быть из стекла или из синтетического материала. При этом материалы, из которых изготовлены емкости, могут содержать вещества, которые обеспечивают содержимому специфическую защиту, как, например, защиту от света или кислорода. Приготовление растворов в нижеследующих примерах можно осуществлять в аппаратах с рубашкой для обогрева или без нее. При использовании необогреваемого аппарата можно, в случае надобности, применять предварительно подогретую воду. В общем, отдельные компоненты растворяют после загрузки основного количества растворителя. Однако можно также добавлять растворитель к твердым веществам. При использовании кислот, применяемых в форме лактонов, их после растворения, в общем, путем нагревания или путем выдержки гидролизуют перед добавкой биологически активного вещества в свободные кислоты. При этом работают при температуре порядка 40-70 С, предпочтительно при 50-60 С. Сразу после этого в композиции при перемешивании до или после охлаждения растворяют остальные составные части или вносят в нее. После добавления остального количества растворителя композицию можно стерильно профильтровать через задерживающий бактерии фильтр и/или стерилизовать нагреванием. Пример 1. г/100 мл Энрофлоксацин 10010,00 Глюконолактон 8,00 Бензиловый спирт двойной дист. 1,40 2 4240 1 Сульфит натрия Вода для инъекций Пример 2. Энрофлоксацин 100 Глюконолактон Бензиловый спирт Вода для инъекций Энрофлоксацин Глюкуроновая кислота Бензиловый спирт Вода для инъекций-Глутаминовая кислота охч Бензиловый спирт Вода для инъекций Энрофлоксацин 100 Винная кислота Бензиловый спирт Вода для инъекций Энрофлоксацин 100 Глюконолактон Уксусная кислота 100 Бензиловый спирт Сульфит натрия Вода для инъекций Энрофлоксацин 100 Глюконолактон Глутаминовая кислота Бензиловый спирт Сульфит натрия Вода для инъекций Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 3