Фармацевтический раствор противоопухолевого действия и перфузионный раствор на его основе.

/ ОПИСАНИЕ РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ (МВ у (ЩЗ 8 3 3ГОСУДАРСТВЕННЬППАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РАСТВОР ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО Д 11 Е 1(7 Г 1115114111 ЕР(ЬТ 7 З 111111111 Р 18(711Р 11 А 11 ЕГТ) (111 Е(57) 1. Фармацевтический раствор противоопухолевого действия, содержащий в качестве активного начала производное таксана обЩей формулы 1Е 2 - гидрокси, метокси или вместе с ЕЗ образует метиленилЕ 4 - водород, галоген или гидрокси,и фармацевтически приемлемый растворитель, отличающийся тем, что в качестве растворителя содержит смесь этанола и полисорбата.4. Раствор по пп. 1-3, отличающийся тем, что он содержит 6-15 мг/мл соединения формулы (1).5. Перфу 3 ионнь 1 й раствор для инъекций производных таксана на основе фармацевтического раствора по п. 1, отличающийся тем, что содержит не более 1 мг/мл соединения общей формулы (1), менее 35 мл/л этанола и менее 35 мл/л полисорбата 80.Изобретение относится к фармацевтическому раствору, обладающему противоопухолевой активностью и к перфузионному раствору на его основе.Более конкретно, изобретение относится к новой инъецируемой форме раствора, содержащей соединения класса таксанов в качестве активного начала.Известны растворы на основе производных таксана, таких как Таксол и Таксотер, обладающие противоопухолевой активностью.Эти продукты обладают ш у 1 уо значительным воздействием на злокачественные опухоли, что позволяет их исследовать при лечении заболеваний, резистентных ко всем другим антиканцерогенным видам терапии.Поскольку эти соединения слабо растворимы в воде, то для получения инъецируемого раствора на их основе необходимо готовить раствор на основе этанола, который считается наилучшим растворителем указанных соединений, и поверхностно-активного вещества.Так, в 1, описывается получение так называемого маточного раствора, содержащего 6 мг/мл Таксола в смеси растворителя, состоящего из 50 об. этанола и 50 об. поверхностно-активного вещества Сгешор 11 ог ЕЬ. Затем, для получения инъецируемого раствора, этот раствор смешивают с перфузионной жидкостью, содержащей хлорид натрия или декстрозу. Для получения стабильной смеси, как с физической, так и с химической точки зрения, рекомендуется ограничивать концентрацию действующего начала в перфузионном растворе, до концентрации около 0,03-0,6 мг/мл 1.Однако желательно вводить с инъекцией достаточно эффективные дозы действующего начала в частности, желательна концентрация действующего начала, составляющая примерно О,3-1 мг/мл в перфузионной жидкости, поскольку выще этой концентрации возникают явления тяжелых анафилактических шоков, которые трудно устранить и которые вызываются, главным образом, Сгешор 110 г 1.Согласно этой ссылке для получения таких концентраций (О,3-1 мг/мл) необходимо всегда вводить растворы, в которых одновременно с действующим началом концентрация каждого из растворителей, в частности этанола и СгешорЬог, составляла бы 8 г на 100 мл раствора. Однако при лечении, часто требующем введения высоких доз действующего начала, и при низких концентрациях действующего начала в растворе,вводимые инъекции имеют большой объем, что вызывает в процессе лечения, кроме анафилактических явлений, также симптомы этилизма.Для решения поставленной задачи предложен фармацевтическшй раствор противоопухолевого действия, содержащий в качестве активного начала производное таксана общей формулы 1122 - гидрокси, метокси или вместе с 123 образует метиленил124 - водород, галоген или гидрокси, и фармацевтически приемлемый растворитель, при этом в качестве растворителя используется смесь этанола и полисорбата.Изобретение касается, в частности, раствора, в котором активным началом является соединение формулы(1), в которой 12 означает водород, 121 означает трет-бутоксикарбониламино группу. Это соединение известно под названием Таксол.Изобретение относится, в частности, к раствору, в котором активным началом является соединение формулы (1), в которой 12 означает ацетил, 121 означает бензоиламино. Это соединение известно под названием Таксотер.Концентрация соедгшения формулы (1) в предлагаемых растворах может составлять 6-15 мг/ мл раствора. Речь в данном случае идет о маточных растворах, разбавляемых в дальнейшем перфузионной жидкостью.Раствор готовят путем растворения действующего начала в этаноле, затем постепенного добавления полисорбата. Таким образом, можно приготовить растворы, содержащие даже 10-100 мг/мл действующего начала в смеси,содержащей около 50 полисорбата.При использовании инъецируемого раствора, содержащего этанол и в качестве поверхностно-активного вещества полисорбат 80 вместо Сгеш 0 р 11 ог, на клиническом уровне оказалось, что анафилактические реакции сильно уменьшаются по сравнению с использованием такого же раствора, приготовленного с Сгешор 1 ю 1. Кроме этого,существенного преимущества, совершенно удивительным оказалось, что во флаконах с маточнь 1 м раствором концентрашая действующего начала может достигать 15 мг/мл. В перфузионной ЖИДКОСТИ, с помощью которой разбавляют содержимое этих флаконов, концентрашы этанола, а также поверхностно-активного агента, уменьшается более Чем в два раза.Изобретение относится также к перфузионному раствору для инъекций на основе фармацевтического раствора, описанного выше, содержащему не более 1 мг/мл соединения общей формулы (1), менее 35 мл/л этанола и менее 35 мл/л полисорбата 80.Перфузионные растворы, приготовленные из вышеуказанных маточных растворов и имеющие концентрацию действующего начала, например 1 мг/мл, предпочтительно содержат менее 50 мл/л поверхностноактивного агента и этанола, что означает снижение примерно на 40 по сравнению с перфузионными растворами уровня техники.Эти перфузионные растворы стабильны с физической точки зрения, т.е. примерно раньше 8 часов не наблюдается никакого явления осаждения.Перфу 3 ионнь 1 е растворы с Таксолом или Таксотером инъецируют человеку с заранее определенной скоростью в зависимости от количества действующего начала, которое хотят ввести путем инъекции. При использовании этих растворов не наблюдают явлений анафилактических шоков, которые наблюдаются при использовании растворов уровня техники.Изобретение более полно описывается с помощью следующих примеров.0,450 г Таксотера растворяют в 15 мл этанола. Добавляют полисорбат 80 до объема 30 мл для получения раствора, содержащего 15 мг/мл Таксотера. Физико-химическая стабильность этого раствора удовлетворительная.Этот раствор, после смешивания с 5 -ным раствором глюкозы до получения конечной концентрации 1 мг/мл, содержит около 33 мл/л полисорбата 80 И 33 мл/л этанола. Перфузионный раствор стабилен в течение более 21-го часа. Под физической стабильностью понимают отсутствие явления осаждения в течение этого периода времени.Воспроизводят тот же пример с исходной концентрацией Таксотера 10 мг/мл. Результаты представлены в таблице.Сравнительный пример согласно уровню техники.0,180 г Таксола растворяют в 15 мл этанола. Добавляют Сгегп 0 р 110 г до получения 30 мл раствора, который содержит 6 мг/мл Таксола. Этот раствор разбавляют таким же перфузионным раствором, что и в примере 1, до конечной концентрации 1 мг/мл. Полученный перфузионный раствор содержит 87,7 мл/л Сгешор 11 ог и 87,7 мл/л этанола. Перфузионный раствор стабилен в течение более 21 часа.Воспроизводят тот же самый пример, что и пример согласно уровню техники, заменяя СгешорЬог на полисорбат 80. Результаты стабильности указаны в таблице.65 г Таксотера растворяют в 2083 мл этанола. Путем добавления 2083 мл полисорбата 80 доводят до объема 4147 мл. Гомогенизируют путем механического перемешивания. Отфильтровывают через фильтр с размером пор 0,2 мкм. Получают раствор примерно с 15 мг/мл Таксотера. Этот раствор, после разбавления до содержания Таксотера 1 мг/мл в перфузионной емкости, содержащей 5 дентрозы, стабилен по крайней мере 96 часов.Действующее Концентрация начало в пер- Полиеорбат в Этанол в пер . Стабильность,Соединение Растворитель маточного рас- фузионнои перфузионнои фузионнои Час твора, Мг/Мл жидкости, Жидкости, Мл/л жидкости, Мл/л Мг/Мл Таксол ЕЕОН/ Сгешор 11 ог 87,7 87,7 выше 21 Таксол ЕгОН/Полисорбат 83,3 83,3 выше 21 Таксотер ЕгОН/Полисорбат 33,3 33,3 выше 21 ЕгОН/ПолиТаксотерГосударственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.