Фармацевтический раствор противоопухолевого действия и перфузионный раствор на его основе

/ ОПИСАНИЕ РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ (МВ у (Щя 9 5 о(12) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РАСТВОР ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ И ПЕРФУЗИОННЬТЙ РАСТВОР НА ЕГО ОСНОВЕ(57) 1. Фармацевтический раствор противоопухолевого действия, содержащий в качестве активного начала производные таксана общей формулы 1в которой К означает Н или аЦетил, К 1 - третбутоксикарбониламино или бензоиламино, К 2 - гидрокси или образует с КЗ - метиленил, КЗ означает СН 3 или Н, если К 2 - гидрокси, К 4- либо Н, либо галоген и фармацевтически приемлемый растворитель, отличающийся тем, что в качестве растворителя он содержит поверхностно-активное вещество, выбранное из группы полисорбатов, сложных эфиров полиоксиэтиленгликоля и полиэтоксилированного касторового масла. 2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит менее 5 этанола, преимущественно менее 2 этанола. 3. Раствор по пп.1 или 2, отличающийся тем, что он содержит до 200 мг/мл, преимущественно до 80 мг/мл соединения формулы 1. 4. Раствор по одному из пп.1 - 3, отличающийся тем, что он содержит от 20 до 80 мг/мл соединения 1 формулы 1, где К - атом водорода, а К - третбутоксикарбониламино. 5. Раствор по одному из пп.1 - 3, отличающийся тем, что он содержит от 6 до 20 мг/мл соединения формулы 1, где К - ацетил, а К - бензоиламино. 3 6. Перфузионный раствор для инъекций производных таксана на основе фармацевтического раствоЦ) ра по п. 1, отличающийся тем, что концентрация производных таксана составляет 0,1 - 1 мг/мл, а этанола 3 менее 1 мл/л, а поверхностно-активного вещества, при необходимости, менее 15 мл/л.Изобретение относится к фармацевтическому раствору, имеющему противоопухолевую активность, а также к перфузионному раствору на его основе. В частности, изобретение относится к фармацевтическому раствору для инъекций, содержащему вещества класса таксанов, в частности такие, как таксол или один из его аналогов, или производные следующей общей формулыв которой 12 означает Н или ацетил, 121- третбутоксикарбониламино или бензоиламино, 122 - гидрокси или образует с 123 - метиленил, 123 означает Н, если 122 - гидрокси, 124 - либо Н, либо галоген.Предпочтительными являются два производных, для которых 12 представляет ацетил-группу и 121 представляет группу бензоиламино или 12 представляет собой водород и 121 - радикал третбутоксикарбониламино.Первое из этих двух соединений известно под названием таксол, а второе - под названием Таксотер.Известно, что эти вещества оказывают в живом организме значительное воздействие на злокачественные опухоли, что позволило исследовать их при лечении болезней, стойких ко всем другим противораковым терапиям.Однако они имеют слабую растворимость в воде, поэтому возникает необходимость в растворе, который можно использовать для инъекций на основе поверхностно-активного вещества и этанола. Этанол является наилучшим растворителем, который позволяет растворять молекулы, соответствующие формуле 1.Известно (12 ош 1 п 51 у, Ьаггаше, Саиепауе и Вопепошег, журнал Национального Института рака, том 83,Не 15, стр 1247-1259, августа 1990) получение так называемого маточного раствора, содержащего около 6 мг/мл таксола в смеси растворителя, состоящего из50 по объему Кремофор ЕЬ.Во время инъекции этот раствор смешивают с перфузионной жидкостью, содержащей хлористый натрий или декстрозу. Для получения стабильной смеси авторы этой статьи считают, что следует ограничивать концентрацию активного начала в перфузионном растворе до концентраций приблизительно 0,03- - 0,6 мг/мл.Однако желательно впрыскивать достаточные дозы активного начала, составляющие приблизительно 0,3 - 1 мг/мл в перфузионной жидкости, выше этих доз появляются признаки анафилактических шоков, подавляемые с трудом и вызываемые в основном Кремофором.Для получения указанных концентраций (0,3 - 1 мг/мл) всегда необходимо впрыскивать растворы, содержащие одновременно активное начало с концентрациями каждого из следующих соединений, этанола и особенно Кремофора около 8 г на 100 мл раствора. Лечение, требующее частого назначения повышенных доз активного начала, и сравнительно слабая концентрация активного начала в растворе при иньекции большого объема приводит, кроме того, к провоцированию во время лечения, помимо анафилактических симптомов, еще симптомов хронического отравления алкоголем.В результате применения фармацевтических растворов настоящего изобретения обнаружено, что можно или значительно уменьшить концентрацию этанола, или также полностью устранить Кремофор и этанол в перфузионных составах.Согласно изобретению, фармацевтический раствор противоопухолевого действия содержит производные таксана общей формулы 1 в качестве активного начала и поверхностно-активное вещество в качестве фармацевтически приемлемого растворителя, выбранное из группы полисорбатов, выпускаемых в продажу под названием Твин, сложных эфиров полиоксиэтиленгликоля, выпускаемых в продажу, например, под названием Эмульфор и полиэтоксилированного касторового масла, выпускаемого в продажу, например, под названием Кремофор.Раствор содержит также этанол, являющийся наилучшим биосовместимым растворителем производных таксана, используемых в качестве активного начала.Фармацевтический раствор готовят растворением активного начала в этаноле с постепенным добавлением поверхностно-активного вещества. Таким образом можно приготовить растворы, содержащие от 10 до 100 мг/мл активного начала в смеси, содержащей около 50 поверхностно-активного вещества.Причем, согласно настоящему изобретению, этанол, наилучший растворитель активного начала, может быть почти полностью удален.Для приготовления растворов с небольшим содержанием этанола активное начало растворяют в этаноле,как описано выше, затем добавляют любое поверхностно-активное вещество, выбираемое среди названных выше или среди других, позволяющее после разбавления водной среды обеспечивать образование мицелл,содержащих активное начало, инкапсулированных в поверхностно-активном веществе. Затем этанол, содержащийся в этом растворе, удаляют, по меньшей мере, частично выпариванием в вакууме или любым другим соответствующим способом.Согласно второму способу получения фармацевтического раствора, активное начало растворяют непосредственно в поверхностно-активном веществе. Предпочтительно готовят поверхностно-активный раствор,содержащий 1-2 этанола, и непрерывно добавляют активное начало в этот раствор, перемешивая при помощи, например, геликоидальной дробилки или турбины с дроблением. Присутствие небольшого количества этанола дает некоторые преимущества среда имеет менее высокую вязкость, смачивание порошка улучшается и конечное фильтрование раствора также улучшается.Фармацевтический раствор с небольшим содержанием этанола содержит преимущественно менее 5 этанола, предпочтительно 2 этанола. Этот раствор является стабильным и может содержать также до 200 мг/мл, преимущественно до 80 мг/мл, активного начала в поверхностно-активном веществе.Фармацевтический раствор противоопухолевого действия имеет предпочтительно концентрацию 6 - 20 мг/мл активного начала в поверхностно-активном веществе. Этот раствор перемешивают, в зависимости от концентрации 0,1 - 1 мг/мл, с перфузионной жидкостью, которая представляет или физиологический раствор, или раствор глюкозы. Перфузионный раствор, получаемый на основе предыдущих фармацевтических растворов, с небольшим содержанием этанола, преимущественно содержит 0,3 - 0,5 мг/мл таксола и менее 1 мл/л этанола.Перфузионный раствор на основе таксола, содержащий активное начало без этанола, имеет физическую стабильность 8 - 100 часов. Под физической стабильностью подразумевают тот факт, что раствор не образует осадка после 8 - 10 часов хранения при комнатной температуре.Фармацевтический раствор Таксотера имеет преимущественно концентрацию 20 - 80 мг/мл активного начала в поверхностно-активном веществе. Этот раствор перемешивают, в зависимости от концентрации 0,1 - 0,5 мг на миллиметр, с перфузионной жидкостью, которая является или физиологическим раствором,или раствором глюкозы. Перфузионные растворы, получаемые на основе предыдущих фармацевтических растворов, с небольшим содержанием этанола, содержат также преимущественно 0,1 - 0,5 мг/мл Таксотера они содержат менее 15 мл/л поверхностно-активного вещества и менее 1 мл/л этанола.Перфузионный раствор на основе Таксотера, содержащий активное начало без этанола, имеет физическую стабильность, которая может достигать несколько месяцев.Затем Перфузионный раствор таксола или Таксотера впрыскивают человеку из расчета, предварительно определенного в зависимости от количества активного начала, которое необходимо для инъекции. Не наблюдаются никакие явления анафилактических шоков, которые наблюдали с растворами, известными из уровня техники.Таким образом, эти последние Перфузионные растворы, согласно изобретению, позволяют уменьшить, по сравнению с известными из уровня техники, количество поверхностно-активного вещества, вводимого путем инъекции человеку, приблизительно на 80 , и количество этанола - почти на 100 .Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.Растворяют 0,180 г таксола в 15 мл этанола. Добавляют такое количество Кремофора, чтобы получить 30 мл раствора, содержащего 6 мг/мл таксола. Этот раствор разбавляют в 5 перфузионном растворе глюкозы из расчета 1 мг/мл, Перфузионный раствор содержит 87,7 мл/л Кремофора и 87,7 мл/л этанола.Перфузионный раствор является стойким в течение более 21 часа.Растворяют 32 г Таксотера в 340 мл абсолютного этанола, затем добавляют 830 г полисорбата 80. Вь 1 паривают этанол на ротационном выпарном аппарате при 30 С и давлении 15 мм ртутного столба в течение 2 часов.Полученный раствор является стабильным, он содержит 40 мг/мл таксотера.После разбавления его перфузионным раствором с 5 глюкозы, при концентрациях 0,1 0,3 и 0,5 мг/мл,наблюдают стабильность полученных растворов.Воспроизводят тот же 02 способ на основе раствора, содержащего 60 мг/мл Таксотера.Воспроизводят тот же опыт на основе растворов таксола, содержащих 12 и 20 мг/мл таксола.Вещество Растворитель КонЦент- Действующее Поверхностно- Этанол в Стабильрация ма- начало в активное перфузион- ность точного перфузион- вещество в ном составе раствора ном составе перфузионномВ реактор из стали вводят 258 г Таксотера, который растворяют в 2425 г этанола при перемешивании в течение 45 минут. Добавляют 6156 г полисорбата 80 и гомогенизируют при механическом перемешивании в течение 15 минут.Переносят раствор в реактор И отгоняют спирт при пониженном давлении от 10 до 50 миллибар (1000 5000 Ра), температуру поддерживают между 18 и 28 С.Отгоняют спирт до тех пор, пока его содержание не будет ниже 2 .Полученный раствор фильтруют на фильтре, имеющем размер пор 0,2 мкм. Он содержитПосле разбавления до 1 мг/мл в перфузионной чашке, содержащей 5 глюкозы, раствор является стойким без видимого образования осадка в течение более 2 месяцев.Растворяют 160 г Таксотера или 160 мг таксола в 10 мл смеси абсолютного этанола и Кремофора ЕЬ(218), выпаривают этанол на ротационном выпарном аппарате при 30 С при давлении 25 мм. рт. ст. в течение 3 часов.Полученные растворы стойкие. Они содержат 20 мг/мл Таксотера или таксола. После разбавления в перфузионном растворе с 5 глюкозы при концентрациях 0,1 и 0,5 мг/мл наблюдают образование осадка между 30 И 95 часами.Растворяют в колбе Эрленмейера объемом 500 мл 275,5 г полисорбата 80 в 5,4 г абсолютного этанола,затем перемешивают магнитной мешалкой до полной гомогенизации смеси.В колбу объемом 50 мл загружают 28,13 г полученного выше раствора. Помещают колбу в водяную баню, нагретую раньше и поддерживаемую в течение всего опыта при 30 С. Перемешивают приблизительно при 600 оборотах в минуту с помощью искусственного магнита.Добавляют 1,076 г Таксотера несколькими порциями, чтобы добиться исчезновения комков между двумя добавками (продолжительность операции - приблизительно один час). После введения последней порции Таксотера поддерживают перемешивание до тех пор, пока раствор не станет прозрачным (продолжительность операции - приблизительно два часа).В колбу помещают 20 мг 4-ацетокси-2 альфа-бензоилокси-5-бета, 20 эпокси-1, 7 бета, 10 бетатригидрокси-9 оксо-1 1 таксен-13 альфа-ил-3-трет.бутоксикарбониламино-3 (2-фторфенил) -2 гидроксипропионата (212 , 35), которые растворяют в 0,4 мл абсолютного этанола. После растворения добавляют 0,5 мл полисорбата 80. Г омогенизируют среду с помощью магнитного стержня. Колбу помещают в вакуум,создаваемый с помощью роторного испарителя, или отгоняют спирт при пониженном давлении (10 мм рт. столба) в течение 1 часа. Полученный раствор абсолютно прозрачен и содержит 40 мг/мл 4-ацетокси 2 альфа-бензоилокси-5-бета, 20-эпокси-1,7 бета, 10 бета-тригидрокси-9-оксо-1 1-таксен-13 альфа-ил-3 трет.бутоксикарбониламино-3-(2-фторфенил)-2-гидроксипропионата (212, 35).После разбавления перфузионным 0,9 -ным раствором 1 ТаС 1 в воде до концентрации 1 мг/мл раствор остается стабильным в течение более 24 часов.В колбу помещают 20 мг 4-ацетокси-2-альфа-бензоилокси-5 бета, 20-эпокси-1,7 бета, 10 бета-тригидрокси 9-оксо-1 1 таксен-13 альфа-ил-3 -трет.бутоксикарбониламино-3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропионата(2 К,35), которые растворяют в 0,4 мл абсолютного этанола. После растворения добавляют 0,5 мл полисорбата 80. Гомогенизируют среду с помощью магнитного стержня. Колбу помещают в вакуум, создаваемый с помощью роторного испарителя, или отгоняют спирт при пониженном давлении (10 мм рт. столба) в течение 1