Способ получения монокалиевой соли L- или DL-аспарагиновой кислоты

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОКАЛИЕВОЙ СОЛИ(57) Способ получения монокалиевой соли - или -аспарагиновой кислоты взаимодействием стехиометрических количеств - или -аспарагиновой кислоты и соединения калия при нагревании, отличающийся тем, что в качестве соединения калия используют гидроксид калия, а взаимодействие осуществляют в твердой фазе при перемешивании с последующей сушкой целевого продукта.(56) 1. Патент Польши 102229, МКИ С 07 С 101/22, 1976. 2. Патент Польши 64169, МКИ С 07 С 101/22, 1971 (прототип). 3. Временная фармакопейная статья Калия аспарагинат 42 Б-79-97. Изобретение относится к усовершенствованному способу получения солей -аминокислот, в частности,монокалиевой соли - или -парагиновой кислоты формулы Калиевую соль - или -аспарагиновой кислоты широко используют в фармацевтической промышленности для изготовления лекарственного средства кардиологического назначения, которое применяют в форме таблеток и инъекций, препарата под названием Аспаркам (зарубежные аналоги Панангин, Тримкардин и др.). Аспаркам представляет собой смесь кислых аспарагинатов калия и магния в массовом соотношении 11. Аспаркам оказывает противоаритмическое и антинеократическое действие, находит применение в кардиологии, а также для пополнения недостатка в организме катионов калия и магния. Калия аспарагинат получают нейтрализацией - или -аспарагиновой кислоты рассчитанным количеством щелочного агента (КОН, КНСО 3, 23) в водной среде. Выделение калия аспарагината из водного рствора представляет значительные технологические трудности, так как эта соль чрезвычайно гигроскопична. Она образует с водой пересыщенные растворы, из которых не кристаллизуется. При выпаривании воды досуха получается карамелеподобная масса, которая с большим трудом поддается измельчению. Калия аспарагинат можно выделить из водного раствора осаждением при постепенном введении в раствор метилового спирта 1. Однако этот процесс является длительным, требует применения большого количества метанола, являющегося сильно токсичным и пожароопасным растворителем. Кроме того, метанол необходимо регенерировать путем отгонки их фильтрата, что делает процесс дорогостоящим. Наиболее близким по техническому решению и достигаемому результату к предлагаемому является способ получения монокалиевой соли аспарагиновой кислоты при взаимодействии увлажненной смеси стехиометрических количеств аспарагиновой кислоты и бикарбоната калия (КНСО 3) с последующим нагреванием 2083 1 этой смеси в вакууме (прототип) 2. Согласно этому способу смесь исходных компонентов в присутствии небольшого количества воды (9 от массы исходных веществ) подвергают нагреванию в вакууме в течение 6 час при 70 с удалением выделяющихся в ходе реакции углекислого газа и воды, а также паров воды, введенной для увлажнения. Общая масса удаляемой воды составляет 22 от количества конечного продукта. Недостатком этого способа является необходимость использования вакуума и применения специального оборудования, что представляет затруднение при реализации способа в промышленном масштабе. Задачей настоящего изобретения является упрощение способа получения и выделения монокалиевой соли - или -аспарагиновой кислоты. Поставленная задача достигается тем, что в способе получения монокалиевой соли - или -аспарагиновой кислоты путем взаимодействия стехиометрических количеств аспарагиновой кислоты и соединения калия при нагревании в качестве соединения калия используют гидроксид калия, а взаимодействие осуществляют в твердой фазе при перемешивании с последующей сушкой целевого продукта. При получении монокалиевой соли аспарагиновой кислоты смесь исходных компонентов, использованных в твердом виде, при мольном соотношении кислотащелочь равном 11, подвергают перемешиванию при нагревании на водяной бане с температурой 705. В результате реакции выделяется 1 моль воды в расчете на 1 моль исходного реагента и через 20-30 мин исходная сухая смесь реагентов превращается в пастообразную массу. Половина выделяемой в ходе реакции воды связывается с продуктом реакции с образованием кристаллогидрата калия аспарагината Описываемый способ позволяет проводить процесс в течение 0,5 часа. Остаток воды, составляющий 5 от массы целевого продукта, удаляют сушкой на воздухе в течение 4-5 час при температуре не выше 6070 С, так как повышение температуры сушки приводит к спеканию и обезвоживанию кристаллов. Получаемый после сушки продукт не требует дополнительной очистки, при этом содержит 0,5 молекулы кристаллизационной воды на одну молекулу калия аспарагината, что соответствует требованиям фармакопейной статьи 3. Отказ от использования воды в качестве растворителя при осуществлении взаимодействия аспарагиновой кислоты с гидроксидом калия позволяет избежать избытка воды и тем самым упростить выделение целевого продукта и сократить продолжительность его сушки. Получаемая монокалиевая соль - или -аспарагиновой кислоты после сушки на воздухе не спекается и легко измельчается, что существенно упрощает и удешевляет процесс получения готовой продукции. Предлагаемое изобретение может быть легко реализовано в промышленности, так как для его реализации не требуется сложного оборудования и существенно сокращаются затраты электроэнергии. Предлагаемый способ получения монокалиевой соли - или -аспарагиновой кислоты иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Получение монокалиевой соли -аспарагиновой кислоты В реактор, снабженный мешалкой и термометром, загружают 13,3 г (0,1 моль) -аспарагиновой кислоты и 5,6 г(0,1 моль) гранулированного гидроксида калия, тщательно перемешивают при нагревании реактора на водяной бане при 705 С. После образования однородной пастообразной массы, на что требуется 20-30 мин, для контроля отбирают палочкой небольшое количество реакционной массы, растворяют в воде и определяют значение рН, которое должно составлять 6-8. В случае отклонения от заданного значения вводят дополнительно небольшое количество соответствующего реагента, перемешивают и вновь определяют значение рН. Полученную пастообразную массу сушат в сушильном шкафу при 70 в течение 4 час, периодически перемешивая. После сушки продукт имеет вид белых комков, после измельчения которых получают мелкокристаллический порошок белого цвета, без запаха, с температурой плавления 159-160. Выход 100. НайденоС 26,40 Н 4,547,73 К 21,66. 4640,52. Мол.масса 180,21 ВычисленоС 26,66 Н 3,907,78 К 21,67. Значение рН 10 водного раствора 6,15. Полученный калий -аспарагинат по своим характеристикам соответствует требованиям фармакопейной статьи. Пример 2. Получение монокалиевой соли -аспарагиновой кислоты Синтез осуществляют аналогично описанному в примере 1 с тем отличием, что вместо -аспарагиновой кислоты используют ее -форму. Полученный продукт после сушки и измельчения представляет собой мел 2 2083 1 кокристаллический порошок белого цвета, сильно гигроскопичный, без запаха, с температурой плавления 76-80 С. Выход 100. НайденоС 26,47 Н 5,967,68 К 21,80 4640,52. Мол.масса 180,21 ВычисленоС 26,66 Н 3,907,73 К 21,67. Значение р 10 водного раствора 6,10. Полученный калий -аспарагинат по своим характеристикам соответствует требованиям фармакопейной статьи. Пример 3 (сравнительный по прототипу). Получение монокалиевой соли аспарагиновой кислоты 133,1 г аспарагиновой кислоты смешивают с 100,1 г бикарбоната калия (КНСО 3). Массу увлажняют 20 мл воды и нагревают в вакууме 6 час при температуре 70 С. Полученный продукт реакции - кислый аспарагинат калия представляет собой стеклообразное пористое вещество, свободное от загрязнений, неограниченно растворимое в воде при комнатной температуре. НайденоК 22,798,15. 464. Мол.масса 171,2. ВычисленоК 22,848,18. Использование предлагаемого способа получения монокалиевой соли - или -аспарагиновой кислоты обеспечивает по сравнению с существующим способом следующие преимущества 1. Проведение реакции нейтрализации аспарагиновой кислоты в твердой фазе без применения воды в качестве растворителя, что упрощает процесс получения и выделения целевого продукта, так как не требуется продолжительного нагревания реакционной смеси в вакууме и применения специальной аппаратуры. 2. Сокращение продолжительности сушки и облегчение измельчения полученной соли. 3. Снижение энергоемкости процесса вследствие сокращения продолжительности процесса синтеза и сушки, что существенно уменьшает затраты электроэнергии и удешевляет процесс получения калия аспарагината. Заказ 0048 Тираж 20 экз. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 3