Способ получения 3-диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1-она

(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт химии новых материалов Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Королева Елена Вадимовна Козлов Николай Гельевич Игнатович Жанна Владимировна Гусак Клавдия Николаевна(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт химии новых материалов Национальной академии наук Беларуси включающий взаимодействие ацетилпиридина и этилформиата при перемешивании в присутствии конденсирующего агента при комнатной температуре, последующее добавление диметиламина и выделение конечного продукта, отличающийся тем, что диметиламин добавляют в виде солянокислой соли, в качестве конденсирующего агента используют металлический натрий, а выделение продукта ведут осаждением из реакционного раствора путем упаривания реакционной смеси. Предлагаемое изобретение относится к области синтеза диметиламиновинилкетонов,конкретно к усовершенствованию способа получения 3-диметиламино-1-пиридил-2 пропен-1-она (1), который является ключевым промежуточным соединением в синтезе производных пиримидина, в том числе химической субстанции противолейкозного лекарственного препарата гливек. Известен способ получения 3-диметиламино-1-пиридил-2-пропен-1-она, заключающийся во взаимодействии 3-ацетилпиридина с диметилацеталем диметилформамида в течение 20 ч при нагревании. Выход конечного продукта не указан 1. Недостатками этого процесса являются применение дорогостоящего нестабильного реагента - диметилацеталя диметилформамида, проведение реакции при высокой температуре (100-110). 13861 1 2010.12.30 Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ, заключающийся в конденсации ацетилпиридина (2) (1 моль) и этилформиата (3)(1 моль) в растворе толуола в присутствии метилата натрия (1 моль), который выступает в качестве конденсирующего агента и предварительно получается из высокодисперсной суспензии 1 моля натрия с 1,2 моля метанола в толуоле, с последующим присоединением диметиламина (5) (1,5 моль) к промежуточно образующемуся гидроксивинилкетону (4). Затем в реакционную смесь добавляют раствор уксусной кислоты в 450 мл толуола и кипятят 1 ч, отфильтровывают, промывают 1500 мл смеси толуолгексан (11) и после упаривания фильтрата, кристаллизации и фильтрования получают 3-диметиламино-1-(3 пиридил)-2-пропен-1-он (1). Т пл. 81-82 С. Выход соединения не указан 2. Способ иллюстрируется схемой синтеза 54 2 3 Недостатком данного способа получения 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1 она (1) является использование метилата натрия в качестве конденсирующего агента, получение которого из мелкодисперсной суспензии натрия в кипящем толуоле (110) является нетехнологичным и трудно осуществимым в промышленном масштабе. Кроме того,помимо стадии получения метилата натрия, необходима стадия его последующей нейтрализации уксусной кислотой, что также усложняет технологию синтеза. При использовании в реакции диметиламина в виде основания необходимы специальные приспособления для его ввода в реакционную смесь из-за летучести (Т кип. 7 С), что также является неудобным и приводит к снижению выхода конечного продукта. Задача предлагаемого изобретения - разработать способ получения 3-диметиламино-1(3-пиридил)-2-пропен-1-она (1), позволяющий получать чистый целевой продукт с высоким выходом, без использования дополнительной энергоемкой стадии получения раствора метилата натрия в толуоле и стадии нейтрализации метилата натрия кислотой. Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается взаимодействием 3-ацетилпиридина (2) и этилформиата (3) в присутствии натрия металлического, который является конденсирующим агентом, и последующего взаимодействия образующегося промежуточного продукта конденсации - производного (4) с избытком солянокислого диметиламина в среде толуола при комнатной температуре и перемешивании. Затем реакционную смесь упаривают до половины объема и оставляют кристаллизоваться в холодильнике. Выпавшие кристаллы целевого продукта 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она (1) отфильтровывают, промывают на фильтре холодным гексаном или перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан 11, сушат. Выход конечного продукта составляет 80 от теоретического. Предложенный способ поясняется схемой реакции 2 13861 1 2010.12.30 Отличительным признаком предлагаемого способа является то, что в качестве конденсирующего агента используют натрий и весь процесс проводят при комнатной температуре, что уменьшает число стадий синтеза целевого продукта и снижает энергозатраты. При использовании хлоргидрата диметиламина обеспечивается постепенное выделение основания с помощью образующегося на первой стадии синтеза этилата натрия. Кроме того,присутствие натрия препятствует полимеризации промежуточного гидроксивинилкетона(4). Изобретение иллюстрируется следующим примером. Пример 1. Получение 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она (1). В литровую колбу, снабженную механической мешалкой и капельной воронкой, помещают 11,5 г (0,5 моль) нарезанного натрия в 200 мл толуола. Затем в колбу при перемешивании при комнатной температуре прикапывают смесь 38,5 мл (0,35 моль) 3-ацетилпиридина и 32 мл (0,4 моль) этилового эфира муравьиной кислоты в 100 мл толуола в течение 45 мин - 1 ч. После образования осадка через 4-6 ч при комнатной температуре порциями добавляют 42,1 г (0,52 моль) солянокислого диметиламина, перемешивают еще 6 ч, фильтруют, промывают гексаном, упаривают до половины объема и оставляют кристаллизоваться при охлаждении до 0-5. Кристаллы отфильтровывают, промывают холодным гексаном (300 мл), высушивают, получают 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2 пропен-1-он. Т пл. 81-82 С. Выход конечного продукта 44,8 г, что составляет 80 от теоретического. Физико-химические и спектральные характеристики полученного 3-диметиламино-1(3-пиридил)-2-пропен-1-она соответствуют литературным данным. ИК-спектр (, см-1,пленка) 760, 1180, 1650. Спектр ЯМР 1 Н (3, , м. д. (, Гц) 2,96 (3, с), 3,19 (3, с) 3)2-), 5,68 (д 1,12 Гц,) и 7,85 (д 1,12 Гц, ) 7,36 два кв,8,20 два кв, 8,66 дд и 9,08 дд (4, Ру). Спектр ЯМР 13 (2, , м. д.) 91,90 123,32 135,12 135,69 148,94 151,50 154,71. Масс-спектр, / (отн, ) 176(55), 98 54(100), 7855(45), 442(60). Использование предлагаемого способа получения 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2 пропен-1-она обеспечивает по сравнению с существующим способом следующие преимущества 1) предлагаемый способ является энергосберегающим, поскольку все стадии получения проводят при комнатной температуре 2) в предлагаемом способе исключается энергоемкая стадия получения метилата натрия 3) предлагаемый способ обеспечивает высокий выход целевого продукта, в основном за счет использования гидрохлорида диметиламина 4) в предлагаемом способе существенно упрощается процедура выделения чистого конечного продукта путем осаждения при концентрировании реакционной смеси. Источники информации 1.0233461 2, МПК 07 401/04,07 403/04,07 405/04,07 409/04, 61 31/505, 1987. 2.0564409 1, МПК 07 401/04,07 403/04,07 401/14,61 31/306, 1994. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 3