Способ получения производных 4-бензил-1-метилпиперазина

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-БЕНЗИЛ 1-МЕТИЛПИПЕРАЗИНА(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт химии новых материалов Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Королева Елена Вадимовна Козлов Николай Гельевич Игнатович Жанна Владимировна Гусак Клавдия Николаевна(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт химии новых материалов Национальной академии наук Беларуси(57) Способ получения производных 4-бензил-1-метилпиперазина общей формулы 1 гдеозначает ,или ,заключающийся в том, что производное бензальдегида общей формулы 3 гдеимеет указанные выше значения,подвергают взаимодействию с 1-метилпиперазином при температуре 60-70 С в метаноле,этаноле или смеси бензола и метанола, взятых в объемном соотношении от 31 до 11, в присутствии борогидрида натрия и уксусной кислоты, реакционную смесь подкисляют до рН, равного 1, отделяют экстракцией этилацетатом исходные альдегид и пиперазин, полученный водный раствор подщелачивают до рН, равного 6-8, и выделяют конечный продукт экстракцией этилацетатом. Предлагаемое изобретение относится к области синтеза производных бензилпиперазина общей формулы 1, конкретно к способу получения 1-метил-4-(4-метоксикарбонилбензил)пиперазина , 1-метил-4-(4-этоксикарбонилбензил)пиперазина, 1-метил-4-(4-карбоксибензил)пиперазина , которые являются ключевыми промежуточными соединениями в синтезе функционально замещенных пиперазинов, в том числе большого числа лекарственных препаратов. 1. Известен способ получения производных 4-бензилпиперазина (, , 1442), заключающийся во взаимодействии производного бензальдегида с монозамещенным пиперазином в растворе этанола и восстановлении продукта их взаимодействия водородом при нагревании при 70 под давлением в присутствии палладиевого катализатора 1. Недостатком данного процесса является необходимость использования дорогостоящего катализатора и специального оборудования для работы под давлением. Известен способ получения ,-дибензилпиперазина при кипячении 0,1 моля пиперазина и 0,1 моля бензальдегида с избытком 90 муравьиной кислоты при нагревании до 190 до прекращения выделения углекислого газа. Затем реакционную смесь упаривают,добавляют водный раствор щелочи и образующийся амин экстрагируют эфиром. Полученный продукт очищают перегонкой, выход 84 . Однако замещенный в ароматическом цикле ,-ди(4-метилбензил)пиперазин (, 12643) получен данным способом с низкими выходом - 302. Известен способ получения 1-метил-4-(4-карбоксибензил)пиперазина путем омыления 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензонитрила гидроокисью натрия в метаноле при 6070 , при этом исходное для этой реакции соединение нужно получать также восстановительным аминированием 3. Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ 4, заключающийся в прибавлении к вторичному амину одного или двух эквивалентов муравьиной кислоты. К полученной смеси при 60 С по каплям прибавляют альдегид и нагревают при 90 до прекращения выделения углекислого газа при атмосферном давлении. Затем реакционную смесь выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют эфиром для удаления исходного альдегида. Водный остаток подщелачивают. Данный способ синтеза дает хорошие выходы в случае первичных нециклических аминов. В зависимости от заместителя в ароматическом цикле выход бензиламина составляет 3080 . Способ иллюстрируется схемой синтеза 1 Недостатком данного способа получения производных бензилпиперазина (1, ,1, , 3642, 652) является использование муравьиной кислоты в качестве восстановителя, которая способна в условиях реакции восстанавливать как исходный арилальдегид (3) с образованием соответствующих производных бензилового спирта (4),так и формилировать исходный пиперазин (2) с образованием -формилпроизводного (5),что существенно ограничивает область применения данного способа и снижает выход целевого продукта. 2 13862 1 2010.12.30 Задача предлагаемого изобретения - разработать технологичный способ синтеза функционально замещенных бензилпиперазинов (1), позволяющий получать целевой продукт с высоким выходом, не нуждающийся в дополнительной очистке, с малыми количеством или при отсутствии побочных продуктов реакции. Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается путем взаимодействия 1-метилпиперазина (2) и соответствующего производного бензальдегида(3) в метиловом, этиловом или другом спирте или в смеси бензола и спирта в присутствии избытка уксусной кислоты при кипячении с последующими добавлением боргидрида натрия, перемешиванием и нагреванием при температуре 60-70 . Затем реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют до 1 и экстрагируют этилацатетом, экстракт отбрасывают. Водную часть подщелачивают до 6-8 и целевой продукт экстрагируют этилацетатом, сушат. Выход конечного продукта составляет 70-80 от теоретического. Предложенный способ поясняет схема реакции 1 1. Отличительными признаками предлагаемого способа являются использование в качестве восстановителя боргидрида натрия и осуществление процесса при температуре кипения используемого растворителя или смеси растворителей, при этом упрощается процесс синтеза целевого продукта и повышается его выход, который достигает 80 . Для выделения продукта и очистки его от исходного вторичного амина и альдегида применяют экстракцию продукта этилацетатом из щелочного раствора при 6-8. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Получение 1-метил-4-(4-метоксикарбонилбензил)пиперазина. К раствору 1,6 г (0,01 моль) 4-метоксикарбонилбензальдегида в 10 мл метанола при перемешивании и охлаждении до 0 - -5 прибавили 1 мл (0,01 моль) -метилпиперазина. Через 40 мин при перемешивании и охлаждении добавили 0,6 мл (0,02 моль) уксусной кислоты. Через 1 ч охлаждение убрали и нагревали при 60 в течение 2 ч. Затем при охлаждении порциями за 1 ч прибавили 2,96 г (0,08 моля) 4. Реакционную смесь перемешивали при 60-70 С 10-12 ч, упарили, прилили воду, подкислили разбавленной соляной кислотой до 1 и экстрагировали этилацетатом (350 мл), экстракт,содержащий исходный альдегид, отбрасывали, водную часть подщелачивали 30 водным растворомдо 7-8 и экстрагировали этилацетатом (350 мл), сушили 24, упаривали, получили желтое масло. Выход хроматографически чистого продукта 1,98 г, что составляет 80 от теоретического. Маслянистая жидкость светло-желтого цвета. ИК-спектр (, см-1, пленка) 610, 755, 1280, 1725. Спектр ЯМР 1 (3, , м. д. (,Гц) 2,30 (3 Н, с, 3-), 2,48 (8, м, 2 пиперазина), 3,57 (2 Н, , 2 ) 3,92 (3 Н, ,) 7,43 и 7,99 (4, два д,8,0, аром.). Масс-спектр, / (отн, ) 248 (90), 177(60), 149-483 (100), 99 483 (80). Пример 2. Получение 1-метил-4-(4-этоксикарбонилбензил)пиперазина. К раствору 1,6 г (0,01 моль) 4-метоксикарбонилбензальдегида в 10 мл этанола при перемешивании и охлаждении до 0 - -5 прибавили 1 мл (0,01 моль) -метилпиперазина. Через 40 мин при перемешивании и охлаждении добавили 0,6 мл (0,02 моль) уксусной кислоты. Через 1 ч охлаждение убрали и нагревали при 60 в течение 2 ч. Затем при охлаждении порциями за 1 ч прибавили 2,96 г (0,08 моля) 4. Реакционную смесь перемешивали при 3 13862 1 2010.12.30 кипении 24 ч, упарили, прилили воду, подкислили разбавленной соляной кислотой до 1 и экстрагировали этилацетатом (350 мл), экстракт, содержащий исходные альдегид и амин,отбрасывали, водную часть подщелачивали 30 водным растворомдо 7-8, продукт экстрагировали этилацетатом (350 мл), сушили 24, упаривали, получали желтое масло. Выход конечного продукта 1,96 г, что составляет 75 от теоретического. Маслянистая жидкость. ИК-спектр (, см-1, пленка) 620, 765, 1275, 1725. Спектр ЯМР 1(3, , м. д. (, Гц) 1,32 (3 Н, т, 32), 2,30 (3 Н, с, 3-), 2.48 (8 Н, м, 2 пиперазина), 3,57 (2 Н, с,2 ) 4,20 (2 Н, кв, 2) 7,43 и 7,99 (4 Н, два д,8.0, аром.). Масс-спектр, / (отн, ) 262 (90), 163 -483 (100), 99 483 (80). Пример 3. Получение 1-метил-4-(4-карбоксибензил)пиперазина. К раствору 1,5 г (0,01 моль) 4-карбоксибензальдегида в 10 мл смеси бензола и метанола 31 при перемешивании и охлаждении до 0 - -5 прибавили 1 мл (0,01 моль) -метилпиперазина. Через 40 мин при перемешивании и охлаждении добавили 0,6 мл (0,02 моль) уксусной кислоты. Через 2 ч охлаждение убрали и нагревали при 60 в течение 2 ч. Затем при охлаждении порциями за 1 ч прибавили 2,96 г (0,08 моля) 4. Реакционную смесь перемешивали при 60-7012-16 ч, упарили, прилили воду, подкислили разбавленной соляной кислотой до 1 и экстрагировали этилацетатом (350 мл), экстракт,содержащий исходный альдегид отбрасывали, водную часть нейтрализовали 30 водным раствором 6-7 и упаривали. Выход продукта 1,68 г, что составляет 72 от теоретического. Тпл. 228 (разл.). ИК-спектр (, см-1, таблетка ) 1296, 1350, 1461, 1643,2823, 3445. Спектр ЯМР 1 (2, , м. д. (, Гц) 2,81 (3 Н, с, 3-) 2,5 -3,4 (8 Н, 2 пиперазина) 3,72 (2 Н, с, 2) 7,38 (2 Н, д,8,0, аром.) 7,88 (2 Н, д,8,0, аром.). Массспектр, / (отн, ) 234 М (40), 190 М- (30), 1352642 (100),99483 (70), 442 (90). Физико-химические и спектральные характеристики бензилпиперазинов, полученных по заявляемому способу, в литературе не описаны. Строение полученных соединений подтверждено совокупностью данных физико-химических и спектральных характеристик и элементным анализом. Использование предлагаемого способа получения 1-метил-4-(4-метоксикарбонилбензил)пиперазина, 1-метил-4-(4-этоксикарбонилбензил)пиперазина, 1-метил-4-(4-карбоксибензил)пиперазина по сравнению с существующим способом производных бензилпиперазина имеет следующие преимущества 1) предлагаемый способ обеспечивает высокий выход целевого продукта, который составляет 70-802) целевой продукт, выделяемый после обработки реакционной смеси, не требует дополнительной очистки 3) с использованием боргидрида натрия в качестве восстановителя не образуются побочные продукты синтеза. Источники информации 1.,,, // - 1968. - .11. .1151. 2., // - 1935. - .57. - .88. 3..,.,,.,. // . . - 2003. .33. - .20. - .3597. 4., // - 1950. - .72. - .3075. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4