Производные аза-антрациклинона

Настоящее изобретение относится к новым производным азаантрациклинона, их применению для лечения амилоидоза, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.Взаимосвязь между амилоидозом, клеточной смертью и утратой тканевых функций, по-видимому, имеет место в случае различных типов нарушений,включая нейродегенеративные. В этой связи предотвращение образования амилоида и/или индукция его дегенерации может иметь важное терапевтическое значение для всех патологических нарушений, связанных с амилоидозом, включая АЬ амилоидоз и нейродегенеративные заболевания типа болезни Альцгеймера.Настоящее изобретение предлагает новые аза-антрациклиноньх и их применение для лечения амилоидоза. Новые соединения характеризуются присутствием гетероциклического кольца с внутренним мостиком,присоединенного к антрахиноновой системе.Новый класс молекул назван антразалиноном и родительское соединение,обозначенное как антразалон, может рассматриваться как относящееся к 8-аза ЗНТрЗЦИКЛИНОНЗМ.Более конкретно, настоящее изобретение предлагает производноеантразалинона согласно формуле 1где Х 1 и Х выбраны независимо из СО, СЫН и СН 2 Хз выбран из СН 2 СО, СНОН, 1111, 112, К и К 4 выбраны независимо из водорода, гидроксила, Сд-Сдб-алкила,Сд-Сдд-алкоксила, Сз-Сз-циклоалкоксила, галогена, аминогруппы, которая может оставаться незамещенной или быть моно- или ди- замещенной ацильной, трифторацильной, аралкильной или арильной группой и ОО 2(К 1 о), где Кю представляет собой алкил или арил115 и Кв выбраны независимо из водорода, гидроксила, С 1-С 15-алкоксила, галогена,аминогруппы, которая может оставаться незамещенной или быть моноили ди- замещенной ацильной, трифторацильной, аракильной или арильной группой и ОО 2(К 1 о) где Кю имеет значения, указанные вышеКв выбран из водорода, Кв-СНТ, где Кв представляет собой арильную или гетероциклильную группу, или группу с формулой Кс-СНСН-, где НС представляет собой водород или С 1-С 5-алкил, Сд-Сдд-алкила, С 2-С 3 алкенила, Сз-Св-циклоалкила, ацила формулы -С(К)О, где К выбран из водорода, С 1-С 15-алкила, Сз-Сз-циклоалкила, гидроксиалкила,гетероциклила, арила, аралоксиалкила, ацилоксиалкила и остатка природной аминокислоты, например глицина, Цистеина, фенилаланина или лейцина, или синтетической аминокислоты, или остатка ди или трипептида, например 61 у-61 у, О 1 у-Р 11 е, СНу-Ьеи или (Ну-Рпе-Ьец, (НуЬеи-РЬе ив которой 1113 представляет собой амино- или аминоацильную группу, Км и 1115 оба являются водородами, или один из Км или К 15 представляет собой водород, а другой из Км или 1115 представляет гидрокси- или алкокси- или галоген, или группу ОО 2(Кю) как указывалось выше,СН 2-О-РЬ-(амино), где аминогруппа может быть незамещенной или моноили дизамещенной алкильной, ацильной, трифторацильной, аралкильной или арильной группой и СН 2-амино, где аминогруппа является моно- или дизамещенной алкильной, ацильной, трифторацильной, аралкильной или арильной группой, или аминогруппа входит в состав гетероцикла например, пиперидинового, пирролидинового или морфошшового кольца,необязательно замещенного С 1-С 16-алкилом или Сд-Сдб-алкилокси- илиарилокси-группой, или их фармацевтически приемлемые соли.Предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, в которыхСО СНОН или СЫО 19), где 119 представляет собой ОНили группа формулы Кс-СНСН-, где Ко - водород или Сд-Суалкил,диметоксибензила, Сд-Сп-алкила, ацила формулы -С(К 11)О, где Кн пиридинилили их фармацевтически приемлемые соли.Более предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, вИЛИ ИХ фармацевтически приемлемые СОЛИ.Также предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, вКв выбран из водорода, бензила, аллила, 3,4-диметоксибензила, ПИРИДИНМСТИЛЗ И НИКОТИЛЗ, или их фармацевтически приемлемые соли.Также предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, вкоторых Хз - СО Кв выбран ИЗ водорода, пиридинметила ИЛИ никотина, ИЛИ ИХ фармацевтически приемлемые СОЛИ.Алкильная группа представляет собой С 1-См-алкильную группу. Сд-Сюалкильная группа включает алкильные группы как линейной, так И разветвленной цепи. Предпочтительно, чтобы С 1-С 15-алкильная группа представляла собой Сд-Сш-алкильную группу, такую как гексил, изогексил, гептил, октил, нонил,децил, ундецил и додецил группу или их разветвленные изомеры.Предпочтительно, чтобы С 1-Сд 2-алкильная группа представляла собой Сд-Св-алкильную группу или С 1-С 5-алкильную группу, такую как метил, этил,пропил, изопропил бутил, т-бутил, изобутил или пентил группу или их разветвленные изомеры. Алкильные группы, описанные выше, могут иметь заместители в одном или двух положениях, например. галогенный заместитель, такой как фтор, хлор, бром или йод, СРз, заместители в виде алкокси-, арил-, алкил-арил-, галоарил-, циклоалкил- или алкилциклоалкилгрупп.Применяемый здесь термин алкенил включает радикалы как прямой, так И разветвленной цепи из 8 углеродных атомов, например аллил, бутенил,гексенил, октенил.Применяемый здесь термин циклоалкил обозначает циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 углеродных атомов, предпочтительно от 3 до 5 углеродных атомов. Примеры включают циклопропил, циклопентил,циклопентишетил, циклогептил, циклооктил.Гетероциклы являются от 3 до б-членными, например 3, 4, 5 или б-ти членньпии насыщенными или ненасыщенными гетероциклами, содержащими по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 5 и М, которые могут бытьприсоединены ко второй от 5 до б-ти-членной, насыщенной или ненасыщеннойгетероциклильной группе или к указанной циклоалкильной группе, или к