Производные хинолина, изохинолина и фталазина в качестве антагонистов рилизинг-гормона гонадотропина

О - карбонил 1151 - прямой или разветвленный С 1-С 6-алкил или аминогруппа, замещенная С 1-С 3-алкилом 116 представляет собой группу -СН 2-11(1161) 1162, где 1161 означает атом водорода или С 1-С 6-алкил, а 1162 означает бензилозначает С 1 Т или 1 ТН в любой ориентации их стереоизомеры или соли с физиологически приемлемыми кислотами или основаниями.6. Соединения по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что 112 означает 2,5 дифторбензил.7. Соединения по любому из пп. 1-6, отличающиеся тем, что 113 и 114 означают атомы водорода.8. Соединения по любому из пп. 1-7, отличающиеся тем, что Ь означает ЫН-группу.9. Соединения по любому из пп. 1-8, отличающиеся тем, что О означает Карбонил, а 1151 - С 1-С 6-алкил.10. Соединения по любому из пп. 1-9, отличающиеся тем, что 1161 означает атом водорода или метил, а 1162 означает бензил.11. Применение соединений по пп. 1-10 в качестве антагонистов гонадотропинрилизинг-фактора (ГРФ).12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что соединения по пп. 1-10 применяют для контроля репродуктивной функции у мужчин, для гормональной терапии, для лечения недостаточности репродуктивной функции и бесплодия у женщин, в качестве противозачаточных средств для женщин и для лечения онкологических заболеваний.13. Способ получения соединений общей формулы 1, включающий взаимодействие соединения общей формулы 2111 - 115, У, Х, Ш имеют значения, указанные в п. 1 с соединением общей формулы 3где 118 означает атом водорода или атом металла14. Способ получения соединений общей формулы 1, включающий взаимодействие соединения общей формулы 4где К 9 означает группу 0502052 1, атом галогена, прежде всего, бром или йод, или друГУЮ УОДЩЗО ГРУППУК - К , К , У, Х, Ш Имеют значения, указанные в п. 1 с соединением общей формулы 5где КЮ означает металл- или неметаллсодержащую группу, в частности триалкилцинк, галогенид магния, диалкоксибор- или дигидроксиборгруппу, или гидроксигруппу, возможно в виде соли металла с использованием катализатора или без него.15. Способ получения соединений общей формулы 1, где У означает М, включающий взаимодействие соединения общей формулы 6где К означает атом водорода или атом металла, К 1, КЗ - Кб, Х, Ш имеют значения, указанные в п. 1,с соединением общей формулы 7где КЗЗ означает уходящую группу, К 2 имеет значения, указанные в п. 1.16. Способ получения соединений общей формулы 1, где Ш означает М, включающий взаимодействие соединения общей формулы 832 где К означает атом водорода или атом металла,2 в К - К , Х, У имеют значения, указанные в п. 1,с соединением общей формулы 9 т 1 кК ( где К означает уходящую группу,К имеет значения, указанные в п. 1.Гонадотропин-рилизинг-фактор (ГРФ) является гормоном, который синтезируется в основном в нервных клетках гипоталамуса млекопитающих, но не только в них, поступает через воротную вену гипофиза и его поступление регулируется в гонадотропных клетках. За счет взаимодействия с семью трансмембранными доменами соответствующего рецептора ГРФ стимулирует образование и высвобождение гонадотропного гормона (ГГ), которое опосредовано вторичным мессенджером - инозитол-1,4,5-трифосфатом и ионами Сад. Индуцированные гонадотропином, опосредованным ГРФ, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), в свою очередь, стимулируют образование половых стероидов и созревание половых клеток обоих полов Кроме ГРФ (назван также ГРФ 1), существуют две ДРУГИС формы ГРФ, а именно ГРФ 2 и 3.Рецептор ГРФ используют в качестве фармакологической мищени в ряде заболеваний,связанных с функциональным продуцированием половых гормонов, например рак предстательной железы, предклимактерический рак молочной железы, эндометриоз и фиброма матки. При таких заболеваниях можно эффективно использовать суперагонисты ГРФ или антагонисты ГРФ. Другой возможной областью применения таких соединений является,прежде всего, контроль репродуктивной функции у мужчин в комбинации с замещающей дозой андрогена.Преимуществом антагонистов ГРФ по сравнению с суперагонистами является их непосредственное действие с помощью подавления секреции ГГ. Суперагонисты в основном действуют за счет суперстимуляции гипофиза, что приводит к повыщенному вь 1 свобождению ГГ и половых стероидов. Такая гормональная реакция заверщается в первую очередь определенным замедлением по причине десенсибилизации и нарушения регуляции концентрации рецептора ГРФ. Возможно поэтому суперагонисты ГРФ в отдельности или в комбинации с тестостероном не подавляют продукцию спермы у мужчин и в связи с этим не подходят для контроля репродуктивной функции у мужчин. И наоборот, пептидные антагонисты ГРФ, прежде всего, по выбору в комбинации с замещающей дозой андрогена вызывают значительную олигозооспермию у мужчин.Однако пептидные анагонисты ГРФ характеризуются рядом недостатков. Так, например, они проявляют незначительное действие в качестве суперагонистов и в связи с этим их следует вводить в чрезвычайно высоких дозах. Кроме того, пероральная биодоступность таких веществ также мала, следовательно их следует вводить с помощью инъекции. Повторные инъекции также приводят к ухудшению режима приема пациентом лекарства. Более того, синтез пептидных анагонистов ГРФ по сравнению с непептидными соединениями является трудоемким и дорогостоящим.Например, в заявке 7097/14682 описаны производные хинолина в качестве непептидных антагонистов ГРФ. Однако до настоящего времени непептидные антагонисты ГРФ не выпускаются коммерческими фирмами.Цель настоящего изобретения заключается в получении новых антагонистов ГРФ, которые превосходят по свойствам известные пептидные соединения и представляют активный вариант известных непептидных соединений. Новые антагонисты ГРФ должны проявлять высокую активность, а также обладать высокой пероральной биодоступностью. Кроме того, синтез таких соединений должен быть простым и по возможности недорогостоящим.Предметом изобретения является соединение формулы 1где К 1 представляет собой ацилгруппу -СО-КН, где К означает прямой или рагветвлен нь 1 й С 1-С 10-алкил, или остаток сложного эфира карбоновой Кислоты -СО-ОК , где К означает прямой или разветвленный С 1-С 1 о-алкил 2 21 22 21К представляет собои группу -СН(К )К , где К 22 означает атом водорода, С 1-С 1 оалкил или фенил, возможно замещеннь 1 й фтором, а К означает фенил или нафтил, возможнр одно или двукратно замещенные фтором или трифторметиломК И К Каждый независимо означают атом водорода или С 1-С 1 о-алкилгруппа СН(К 52), где К 52 - атом водорода или С 1-С 6-алкилКЫ - прямой или разветвленный С 1-Сб-алкил или аминогруппа, замещенная С 1-С 3 алКиломКб представляет собой группу -СН 21 Т(К 61)К 62, где КЫ означает атом водорода или С 1 Сб-алкил, а К означает бензилН или Н в любой ориентации их стереоизомеры или соли с физиологически приемлемыми кислотами или основаниями.Предпочтительно К 1 может представлять собой ацилгруппу -СО-КН или -СО-ОК 12, а К и Кш независимо друг от друга могут представлять собой метил, этил или изопропил.Предпочтительно К 2 означает 2, 5-дифторбензил КЗ и К 4 означают атомы водорода,Ь означает ЫН-группу, О означает Карбонил, КЫ -С 1-С 6-алкил, КЫ означает атом водорода или метил, а К означает бензил.Предметом изобретения является также применение заявленных соединений в качестве антагонистов гонадотропин-рилизинг-фактора (ГРФ), при этом соединения применяют для контроля репродуктивной функции у мужчин, для гормональной терапии, для лечения в качестве противозачаточных средств для женщин и для лечения онкологических заболеваний.Предметами изобретения являются также варианты способа получения соединений общей формулы 1.Способ получения соединения формулы (1), включающий взаимодействие соединения общей формулы 2где К 7 означает уходящую группу К 1 - К 5, У, Х, Ш имеют значения, приведенные выщес соединением общей формулы 3 КЗ-Мачббк (з)