Антагонистические аналоги рилизинг-гормона гормона роста (GH-RH), ингибирующие инсулиноподобные факторы роста (IGF-I и -II)

К означает Ага, В-Агз, Наг или В-Наг, при условии, что если 119 и К означают Бег, 1129 не означает Агд или Наг, и его фармацевтически приемлемые соли.2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой соединение, вь 1 бранное из группы, включающей3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой пептид 1 формулы РЬАс, в-Агп РЬе(рС 1)6, Аг 39 АЬи 15,1 Пе 27, в-Агд, Наг 2911 ОН-КН(1-29)11 Н 2.4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой пептид 2 формулы 1 пс 1 Ас, в-Агд Р 11 е(рС 1)6, Аг 9 АЬи 15,1 Пе 27, в-Агд, Нат 29116 Н-КН(1-29)11 Н 2.5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой пептид 3 формулы Р 11 Ас 0, в-Агп Р 11 е(рС 1), наг, Туг(Ме)ю, АЬи 15,1 Пе 27, в-Агп, Наг 29116 Н-КН(1-29)11 Н 2.6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой пептид 6 формулы РЬАс, в-Агп РЬе(рС 1)6, Аг 39, Тут(Ме)ю, Аьи, вне, В-Агв, Наг 2911 ОН-КН(1-29)11 Н 2.7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой пептид 7 формулы РЬ/Хсо, наз, В-Аг 32, РЬе(рС 1)6, Аг 39,АЬи 15,111 е 27, рамп, Наг 29116 Н-КН(1-29)11 Н 2.8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой пептид 8 формулы Мас, наз, В-Аг 32, Р 11 е(рС 1), Аг 39,АЬи 15,111 е 27, в-Агд, Наг 2911 ОН-КН(1-29)11 Н 2.9. Способ подавления избыточных уровней гормона роста ОН у больного, заключающийся во введении указанному больному эффективного количества соединения по п. 1.10. Способ лечения больного, имеющего злокачественную опухоль, несущую рецепторы инсулиноподобного фактора роста 1 ОР-1 или -11, заключающийся во введении указанному больному эффективного количества соединения по п. 1.11. Способ ингибирования уровней инсулиноподобного фактора роста 1613-11 в злокачественных опухолях, заключающийся во введении больному эффективного количества соединения по п. 1.12. Способ ингибирования экспрессии мРНК для инсулиноподобного фактора роста 1617-11 в злокачественных опухолях, заключающийся во введении больному эффективного количества соединения по п. 1.Данное изобретение было осуществлено при частичной правительственнойподдержке Медицинской Исследовательской Службы Департамента по делам ветеранов. Правительство имеет определенные права на данную заявку. Настоящее изобретение относится к новым синтетическим пептидам, которыеингибируют высвобождение гормона роста из гипофиза у млекопитающих, и кТСрЗПСВТИЧССКИМ КОМПОЗИЦИЯМ, СОДСРЖЗЩИМ такие НОВЫС ПСПТИДЫ.ПНСДПОСЪШКИ СОЗДЗНИЯ ИЗОб СТСНИЯГормон роста (ОН) является пептидом, имеющим 191 аминокислоту, который стимулирует продуцирование многочисленных различных факторов роста, например инсулиноподобного фактора роста 1 (ЮР-1), И, таким образом, стимулирует рост многочисленных тканей (скелет, соединительная ткань, мышцы и внутренние органы) и физиологическую активность (повышение синтеза нуклеиновых кислот и белков и липолиза и понижение секреции мочевины).высвобождение ОН находится под контролем высвобождающих и ингибирующих факторов, выделяемых гипоталамусом. Основным рилизинг-фактором является рилизИнг-гормон гормона роста (6 НКН) рилизинг-гормон человеческого гормона роста (ЬОНКН) является пептидом, состоящим из 44 аминокислот. Новыепептиды по настоящему изобретению относятся к аналогам НОН-КН, имеющим толькоостатки от 1 до 29 (116 Н-КН(1-29)МН) то есть к аналогам пептида, имеющего аминокислотную последовательность Туг-А 1 а-Авр-А 1 а-11 е 5 Р 11 е-Т 11 г-А 5 п-5 ег-Туг 1 о-Агд-ьув-Уа 1-Ьеи-б 1 у 15(Ни-Есл-егА 1 а-Аг 32-Ьу-1.еи-Ьеи-(Ни-Анри-Пе-Мег-Бег-Агвю-МНОН причастен к некоторым заболеваниям. Одним из заболеваний, в которое вовлечен ОН, является акромегалия, при которой присутствуют избыточные уровни ОН. Патологически гипертрофированные лицевые кости и кости конечностей при данном заболевании могут подвергаться лечению путем введения антагониста ОН-КН.Другими заболеваниями, в которые вовлечен ОН, являются диабетическая ретинопатия и диабетическая нефропатия. Полагают, что соответственно повреждение сетчатки и почек при таких заболеваниях, приводящее к слепоте или снижению функции почек, связано с ОН. Такое поражение может быть предотвращено или замедлено при введении эффективного антагониста ОН-КН.Однако главное применение антагонистов ОН-КН предполагается в области злокачественных новообразований (АУ. 5 с 11 а 11 у е а 1. йп Стоить Ногшопе Зесгетаводиез п С 11 п 1 са 1 Ргасгйсе, еаэ. Вегсп, В.В. Шапсег, 11.13., Вешек, Мечи Уогк, рр. 145462, 1998). 16111 и -П являются сильнодействующими митогенами для различных злокачественных опухолей. Подавляя секрецию ОН, антагонисты ОН-КН уменьшают синтез 1 СгР-1 в печени и других тканях. Антагонисты СгН-КН также понижают аутокринное и паракринное продуцирование 16111 и/или ЮР-П различными опухолями. При некоторых экспериментальных злокачественных опухолях лечение антагонистами (ЗНКН приводит к уменьшению 1613-1 и -11, сопутствующему ингибированию роста опухоли.При попытке воздействовать на развитие этих заболеваний и других состояний некоторые исследователи попытались контролировать уровни СЗН, используясоматостатин, один из ингибиторов высвобождения ОН. Однако соматостатин, 9введенный в отдельности, не подавляет уровни ОН или 16111 до желаемой степени.При введении в комбинации с антагонистом (ЗН-КН соматостатин намного бы улучшилИсследовались различные модификации (ЗН-КН для выяснения связи структуры ОН-КН с его активностью в попытке обеспечить синтетические родственные соединения с улучшенными агонистическими или антагонистическими свойствами. Так, ранее было установлено, что фрагмент ОН-КН, включающий остатки 1-29, или ОН-КН(1-29), является минимальной последовательностью, необходимой для биологической активности. Этот фрагмент сохраняет 50 или более активности природного ОН-КН.Было найдено, что первый описанный антагонист ОН-КН, АсТуг, 1 Э-Ат 32116 НКН(1-29)11 Н 2, который обычно называют в литературе стандартным антагонистом,предотвращает активацию аденилатциклазы передней доли гипофиза крысы с помощью ЬОН-КН(1-29)11 Н 2. Тот же пептид блокировал действие ОН-КН на его рецепторах в гипофизе и гипоталамусе и ингибировал пульсирующую секрецию гормона роста.В значительном числе патентов и статей в открытой литературе описываются аналоги (ЗН-КН, которые действуют либо как агонисты ОН-КН (то есть действуют как стимуляторы высвобождения ОН), либо как антагонисты ОН-КН (то есть действуют как ингибиторы высвобождения ОН). Большинство этих пептидов происходит от пептидной последовательности ОН-КН(1-29) со специфическими структурными модификациями, которые отвечают за их повышенные агонистические илиТак, патент США Не 4659693 раскрывает антагонистические аналоги (ЭН-КН,которые содержат определенные МЛ-диапкил-о-гуанидиноюъ-аминоацильные остатки