Производные бензотиофена, индолтиазепинона, оксазепинона и диазепинона

(72) Авторы Дайэн Хэррис БОСКЕЛЛИ Дейвид Томэс КОННОР Джеймз Бернард КРЕЙМЕР Пол Чарлз АНЭНГСТ где,,и- независимо друг от друга - водород, гидроксил, галоген, 1-4-алкил или 1-4-алкокси 5 и 6 - независимо друг от друга - водород или 1-4-алкил- группаили- кислород, группаили- 0, 1 или 2,при условии, что 1) если- ,- , 1 - водород и 3 - водород, то 2 не означает метил 2) если- ,- , 1, 3 и 4 - водород, то 2 не означает метокси или этокси 3) если- ,- сера, то по меньшей мере один из радикалов 1, 3 и 4 не означает водород,или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. 2. Соединения по п. 1, где 1, 3 и 4 - водород. 3. Соединения по п. 2, где 2 - водород или 1-4-алкокси- группаили- кислород или группа- 0, 1 или 2. 4. Соединение по п. 3, представляющее собой 2,3-дигидро-9-метокси 1 бензотиено 2,31,4-тиазепин-5(4 Н)-он., 1986, .105, .25, 226266.4013641, 1977.419036, 1974. Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим биологической активностью, в частности ингибирующей клеточную адгезию или ВИЧ активностью,более конкретно к производным индолтиазепинона, оксазепинона и диазепинона. Адгезия лейкоцитов к сосудистому эндотелию является неотъемлемой частью патогенеза воспаления. Процесс адгезии предшествует трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в окружающую ткань и последующему повреждению ткани. От соединений, способных к торможению этого начального адгезионного взаимодействия, ожидают эффективность при лечении воспалительных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит,артрит, астма, псориаз. Другие показания включают, например, респираторный дистресссиндром у взрослых, травму в связи с повторной перфузией, ишемию, язвенный колит,васкулит, атеросклероз, воспалительную кишечную болезнь и метастазы опухолей. Рецепторы адгезии можно подразделять на три главные семьи селектины, суперсемейство иммуноглобулинов и интегрины (см. , 346426 (1990. Члены всех трех классов содействуют адгезии лейкоцитов во время воспаления (отн. обзоров см., 65(3) 223 (1991), 20619 (1990), 48727 (1989)., 40(8)1683 (1990. Молекула-1 адгезии лейкоцитов к эндотелию (в дальнейшем Е-селектин) является членом семьи служащих в качестве селектина гликопротеинов, способствующих межклеточной адгезии. В литературе есть сведения о максимальной экспрессии Е-селектина на поверхности эндотелиальных клеток через 4 часа после стимуляции эндотелиальных клеток цитокинами,такими как, например, интерлейкин-1, факторнекроза опухолей или другие медиаторы воспаления, как, например, липополисахариды (см. . . . ., 849238 (1987. Молекула-1 межклеточной адгезии (в дальнейшем -1) является членом суперсемейства иммуноглобулинов. Максимальная экспрессия наблюдается через 1-24 часа после стимуляции. Есть сведения о том, что через 4 часа после стимуляции эндотелиальных клеток медиатором воспаления и Е-селектин, и -1 находятся на клеточной поверхности (см. . . ., 821746 (1988) . ., 1371893 (1986) , 782721 5100 1 Гетероциклические соединения данного изобретения тормозят адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам пупочной вены человека, стимулированным фактором -некроза опухолей в рамках испытания ин витро. Кроме того, они могут применяться для лечения зараженных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) пациентов путем торможения активации ВИЧа, являющегося латентным в зараженных лицах. Патогенез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) является сложным и пока полностью не выявлен. Жизненный цикл вируса теоретически разделяют на афферентные и эфферентные компоненты. Связывание, слияние, обратная транскрипция и, в заключение,интеграция вируса являются событиями афферентного компонента жизненного цикла. Именно афферентные компоненты жизненного цикла ВИЧа отвечают за первичную инфекцию индивидуума ВИЧем, после чего обычно наблюдается вспышка виремии с клиническими симптомами или же без них. Было разработано множество терапевтических стратегий с целью вмешательства в афферентные события (см., например, Н. , . ,-/ -(-/)2,3, . . . ,831911-1915 (1986. В то время, как разные стадии афферентного компонента позволяют эффективное терапевтическое вмешательство, становилось все более очевидным, что вмешательство лишь в этот период недостаточно. После заражения ВИЧем и прогрессирования болезни по афферентным стадиям индивидуум переживает продолжительный период клинической латентности, который может длиться несколько лет, и индивидуум является здоровым. В этот момент достигается низкая или нулевая степень виремии и вирусной репликации в периферических клетках крови. Позже, однако, болезнь в конечном счете прогрессирует до угрожающей жизни иммуносуппрессии (СПИД), способ лечения которой не известен. Эти более поздние события представляют собой клинические проявления эфферентных стадий заражения ВИЧем. Эфферентный компонент жизненного цикла ВИЧа включает события, необходимые провирусу ВИЧа для успешной транскрипции, трансляции, сборки и продукции вирионов. Начало событий, необходимых для прогрессирования ВИЧ-зараженных клеток от бессимптомной, непроявляющей ВИЧ стадии к симптоматической, проявляющей ВИЧ стадии называют активацией. В настоящее время эфферентный компонент и клеточная основа активации полностью не выявлены. Несмотря на это, разработка новых терапевтических средств и стратегий и их применение во время клинически бессимптомного периода в целях борьбы с прогрессированием к СПИДу может вселять определенную надежду предполагаемому числу одного миллиона зараженных, но клинически латентных, индивидуумов. Известны гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей клеточную адгезию или ВИЧ активностью (см., том 89,5, 31.07.1978,43178 ). Задачей изобретения является расширение арсенала гетероциклических соединений,обладающих ингибирующей клеточную адгезию или ВИЧ активностью. Поставленная задача решается предлагаемыми производными бензотиофена индолтиазепинона, оксазепинона и диазепинона, где 1, 2, 3 и 4 - независимо друг от друга - водород, гидроксил, галоген, С 1-С 4-алкил,С 1-С 4-алкокси,5 и 6 - независимо друг от друга - водород или С 1-С 4-алкил, - группаили , - кислород, группаили , - 0, 1 или 2,при условии, что 1) еслиозначает ,- , 1 - водород и 3 - водород, то 2 не означает метил,3 5100 1 2) еслиозначает ,- , 1, 3 и 4 - водород, то 2 не означает метокси или этокси, и 3) еслиозначает ,- сера, то по меньшей мере один из радикалов 1, 3 и 4 не означает водород,или их фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулывключают соли неорганических кислот, таких как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота,йодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота, а также соли нетоксических органических кислот, таких как, например, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенил-замещенные алканкарбоновые кислоты, оксиалканкарбоновые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. В качестве примеров таких солей можно назвать сульфат,пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, вторичный фосфат, первичный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат,манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат,толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат. Кроме того, можно применять соли аминокислот, например аргинат и тому подобному, а также глюконат, галактуронат, -метилглутамин (см., например, С.М. Берге и др.,, 66 1-19(1977. Кислотно-аддитивные соли приведенных основных соединений получают путем контактирования свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли стандартным образом. Свободное основание можно высвобождать путем контактирования соли с основанием и выделением свободного основания стандартным образом. Свободные основания немного отличаются от их соответствующих солей по некоторым физическим свойствам, например по растворимости в полярных растворителях,но в остальном биологические свойства солей являются эквивалентными соответствующему свободному основанию. Некоторые из соединений данного изобретения могут иметься и в несольватированных формах и в сольватированных формах, включая гидрированные формы. В общем сольватированные формы, включая гидрированные формы, являются эквивалентными несольватированным формам и все указанные формы охватываются настоящим изобретением. Предпочтительными соединениями формулыявляются те, у которых 1, 3 и 4 означают водород. Кроме того, предпочтительными соединениями формулыявляются еще те, у которых 1, 3 и 4 означают водород, 2 означает водород или С 1-С 4-алкоксил,означает группу или ,означает кислород или группу ,означает 0, 1 или 2. В частности предпочитаются соединения из группы, включающей 2,3-дигидро-9-метокси-1-бензотиено 2,31,4-тиазепин-5(4 Н)-он, 2,3-дигидро-1-бензотиено 2,31,4-оксазепин-5(4)-он, 2,3-дигидро-9-метокси-1-бензотиено 2,31,4-тиазепин-5(4 Н)-он-1-оксид, 3,4-дигидро-9-метокси-6-метил-2 Н-1,4-оксазепино 6,7 индол-5(6 Н)он, 2,3-дигидро-1 Н-бензотиено 3,2-е-1,4-диазепин-5-он, 2,3-дигидро-9-метокси-1 Н-бензотиено 2,31,4-оксазепин-5-он, 2,3-дигидро-9-метокси-6-оксид-1 Н-бензотиено 2-3-оксазепин-5-он, 2,3-дигидро-9-метокси-2-метил-1 Н-бензотиено 2,31,4-оказепин-5-он. Пригодность соединений данного изобретения в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов к васкулярному эндотелию и, следовательно, пригодность для лечения связанных с воспалением болезней или состояний можно определять на основе их эффективности в рамках различных стандартных испытаний. В нижеследующем приведены описание хода анализов и результаты испытаний. 4 5100 1 Испытание экспрессии молекулы-1 межклеточной адгезии и Е-селектина в эндотелиальных клетках пупочной вены человека Клеточная культура Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (поставляемые фирмой Клонетикс) в склянках Т-25 культивируют в течение 1-3 дней при температуре 37 С в атмосфере, содержащей 5 двуокиси углерода. Потом клетки расщепляют путем обработки 10 мл раствора, содержащего 0,025 трипсина и 0,01 этилендиаминотетрауксусной кислоты(далее ЭДТУК), в течение 5-10 секунд. После декантирования промывочного раствора добавляют еще 10 мл раствора трипсина и ЭДТУК и клетки перемешивают в течение 2-4 минут, слегка ударяя резинкой по стенке склянки. Затем содержимое склянки подают в пробирку для центрифугирования емкостью 50 мл, содержащую 40 мл среды. Среда представляет собой эндотелиальную базальную среду (поставляемую фирмой Клонетикс), содержащую 2 мг/л гидрокортизона, 0,05 мкг/л эпидермального фактора роста, 12 мг/л экстракта бычьего мозга и 6 -ную термически инактивированную фетальную телячью сыворотку (поставляемую фирмой Хайклон). Клетки центрифугируют при 15 С в течение 10-15 минут, надосадочную жидкость удаляют и клетки ресуспендируют в свежей среде. Клетки вышеописанным образом еще раз обрабатывают, после чего их высеивают в пластинку с 96 чашками. Стимулирование цитокином Через 5 дней после достижения слияния клетки стимулируют факторомнекроза опухолей (поставляемым фирмой Гензайм) для получения окончательной концентрации среды, равной 140 единиц/мл и инкубируют при 37 С в течение 4 часов. Потом среду удаляют из инкубатора и хранят для анализа производства хемокина. Клетки три раза промывают фосфатсодержащим буфером солевого раствора, не содержащего кальция или магния. Затем монокультуры фиксируют путем добавления к чашкам буферсодержащего 10 -ного формалина в течение 15 минут. Потом клетки три раза промывают модифицированной по способу Дульбекко средой Игла (далее среда ДМЕМ) (поставляемой фирмой Гибко), содержащей 2 альбумина бычьей сыворотки, и хранят в холодильнике в течение ночи. Твердофазный иммуноферментный анализ Мышиные моноклональные античеловеческие молекулы-1 межклеточной адгезии (поставляемые фирмой, кат.ВВА-4) или мышиный моноклональный античеловеческий Е-селектин (фирмы, кат.ВВА-2) растворяют в среде ДМЕМ, содержащей 2 альбумина бычьей сыворотки. Указанные молекулы-1 или Еселектин в концентрации 0,5 мкг/мл добавляют к каждой чашке и инкубируют при 37 С в течение 2 часов. Монокультуры 4 раза промывают средой ДМЕМ, содержащей 2 альбумина бычьей сыворотки. Добавляют разведенный в соотношении 13000 конъюгированный пероксидазой выделившийся из овца противомышиный иммуноглобулин Г(поставляемый фирмой Каппел) и инкубируют при 37 С в течение часа. Клетки четыре раза промывают средой ДМЕМ. Затем к зафиксированным клеткам добавляют окрашивающий реактив и инкубируют 15 минут при комнатной температуре. Реакцию прекращают добавлением 2 -ного раствора щавелевой кислоты. Абсорбция составляет 414 нм на аппарате для чтения титрационных пластинок. Испытание соединений Соединения растворяют в диметилсульфоксиде при концентрации 30 ммоль и разбавляют средой для достижения конечной концентрации. К клеткам добавляют растворенное в среде соединение за 30 минут до стимуляции факторомнекроза опухолей. Абсорбцию нестимулированных клеток вычитают из значений абсорбции стимулированных фактором 5 5100 1 некроза опухолей клеток перед определением процента торможения. Процент торможения определяют путем сравнения абсорбции обработанных только носителем соединений клеток (контрольный опыт) с клетками, обработанными исследуемым соединением. Значения КТ 50 определяют с помощью линейно-регрессионного анализа. Метод определения торможения адгезии нейтрофилов человека к стимулированным факторомнекроза опухолей эндотелиальным клеткам пупочной вены человека Клеточная культура Эндотелиальные клетки пупочной вены человека второго пассирования (поставляемые фирмой Клонетикс Корпорейшн, Сан Диэго, Калифорния, СС-2617) высеивают в пластинки с 96 чашками (поставляемые фирмой Корнинг глас вркс, Корнинг, Нью-Йорк) плотностью приблизительно 5103 клеток на чашку и выращивают до слияния в полной эндотелиальной базальной среде (ЕВМ, , поставляемой фирмой Клонетикс), содержащей 10 нг/мл эпидермального фактора роста, 1 мкг/мл гидрокортизона, 0,4 экстракта бычьего мозга и 6 -ную фетальную телячью сыворотку. За один день до проведения испытания, обычно через 3 дня после высеивания клеток, к культурам добавляют еще 0,2 мл полной эндотелиальной базальной среды на чашку. Изготовление испытуемых соединений Испытуемые соединения переводят в маточный раствор объемом 10 мл, концентрация которого составляет 1,0 ммоль. Сначала соединения солюбилизируют в 0,1 мл диметилсульфона, после чего добавляют 9,9 мл полной эндотелиальной базальной среды. Затем испытуемые соединения в одну стадию разбавляют до достижения концентрации 66,6 мкм. Операции солюбилизации и разбавления осуществляют в полистирольных сосудах. Стимулирование эндотелиальных клеток пупочной вены человека Рекомбинантный человеческий факторнекроза опухолей (поставляемый фирмой Гензайм, Бостон, Массачусетс, код -) получают в концентрации, равной 400 единиц/мл в полной эндотелиальной базальной среде. Маточный раствор факторанекроза опухолей состоит из 20000 единиц/мл фосфатсодержащего буфера солевого раствора(, поставляемого фирмой Гибко, Грэнд Айлэнд, Нью-Йорк) и 0,1 альбумина бычьей сыворотки. Его хранят при температуре -70 С. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека один раз промывают 0,2 мл теплой неполной эндотелиальной базальной среды,после чего их стимулируют факторомнекроза опухолей, взятым в концентрации 200 единиц/мл, в присутствии 33,3 мкм испытуемого соединения при температуре 37 С в течение 4 часов. Эту операцию осуществляют путем добавления 0,1 мл факторанекроза опухолей, взятым в концентрации 400 единиц/мл, и 0,1 мл (66,6 мкм) испытуемого соединения. Вещества добавляют медленно для предотвращения разрыва монослоя эндотелиальных клеток. Каждое соединение испытывают в шести чашках. Кроме того, в каждой пластинке проводят контрольный опыт с нестимулированными клетками и опыт с клетками,стимулированными факторомнекроза опухолей без обработки испытуемым соединением. Мечение нейтрофилов За час до добавления нейтрофилов к эндотелиальным клеткам нейтрофилы в концентрации 5106/мл подвергают мечению 5 мкм кальцеина-АМ (поставляемого фирмой Молекулар Пробс, Юджин, Орегон) в сбалансированном солевом растворе Хэнкса, содержащем 0,45 альбумина бычьей сыворотки, при температуре 37 С в течение 30 минут. Маточный кальцеин получают в концентрации 5 ммоль в безводном диметилсульфоксиде,высушивают и хранят при -20 С. После инкубации клетки два раза промывают холодным сбалансированным солевым раствором Хэнкса и ресуспендируют до конечной концентрации, равной 1106 клеток/мл в полной эндотелиальной базальной среде. 6 5100 1 Добавление нейтрофилов к эндотелиальным клеткам После четырехчасового стимулирования и непосредственно до добавления нейтрофилов к монослою эндотелиальных клеток пластинки обрабатывают 0,2 мл теплой неполной эндотелиальной базальной среды для удаления факторанекроза опухолей и испытуемого соединения. К каждой обрабатываемой чашке медленно добавляют нейтрофилы (1105 клеток) и инкубируют при 37 С в течение 30 минут. Потом пластинки два раза промывают 0,2 мл теплой неполной эндотелиальной базальной среды, после чего добавляют еще 0,1 мл среды для сканирования пластинки. Определение относительной флюоресценции Относительную флюоресценцию определяют с помощью системы 300 (возбуждение 480, эмиссия 530, чувствительность 4). Расчеты Испытание считается действительным, если стимулирование клеток факторомнекроза опухолей приводит к 300 -ному повышению адгезии нейтрофилов по сравнению с нестимулированными клетками. Результаты приведены в процентах торможения стимулированной факторомнекроза опухолей адгезии. стимулированная нестимулированная адгезия (испытуемое соединение) адгезияторможения 100 стимулированная нестимулированная адгезия адгезия (контроль) Некоторые соединения согласно изобретению подвергали испытанию в концентрациях 33,3 мкмоль, 10,0 мкмоль, 3,3 мкмоль и 1,0 мкмоль для определения средних значений КТ 50, которые определялись с помощью линейно-регрессионного анализа. Результаты испытаний соединений согласно изобретению приведены в таблице 1. Благодаря ингибированию активации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), являющегося латентным в зараженных людях и животных, соединения согласно изобретению являются пригодными для лечения СПИДа. Попытки понять вирусные и клеточные основы клинического бессимптомного периода показывают, что ВИЧ представляет собой покоящийся или неэкспримирующийся провирус в популяции хронически зараженных клеток. Специфический вид вируса ВИЧ,ВИЧ-1 подвергали ряду различных испытаний, в результате которых стало ясно, что вирус является покоящимся или неэкспримирующимся провирусом в популяции хронически зараженных Т-лимфоцитов. Однако, в рамках данных испытаний не излагаются подробности ядерных и биохимических механизмов, которые являются основой латентного вирусного состояния. О подробной информации см. статью Беднарика и др.-1 в журнале ,1 6, стр. 3-16, 1992 г. Вплоть до недавнего времени предполагалось, что во время клинического бессимптомного периода ВИЧ является покоящимся или неэкспримирующимся во всех популяциях хронически зараженных клеток. Вследствие наблюдений низких или отсутствующих степеней вирусемии и репликации вируса в периферических гемоцитах предполагалось,что ВИЧ не является активным во время клинического бессимптомного периода. Однако,было найдено, что настоящего скрытого состояния во время заражения вирусом ВИЧ не существует (см. статью Фоки и др.,, в журнале ,1 362, стр. 355-358, 1993 г.). Во время клинического скрытого состояния наблюдается дихотомия между степенями вирусного груза и репликации вируса в периферических гемоцитах по отношению к лимфатическим органам. На основе данных наблюдений было установлено, что периферические гемоциты не точно отражают настоящую стадию заболевания вирусом ВИЧ, в частности в начале клинического хода ВИЧ-инфекции. На самом деле, заболевание виру 7 5100 1 сом ВИЧ является активным и развивается даже в таком случае, если активность, измеряемая в периферических гемоцитах вирусными показателями, низкая и пациент находится в клиническом скрытом состоянии. Неизбежно, стадия заболевания развивается начиная с клинически латентного бессимптомного периода до экспрессионного и активного симптомного периода. Согласно Бутера и др. (см. ,6, стр. 994, 1992 г.), были разработаны различные клеточные модели, которые при обработке цитокинами могут экспримировать ВИЧ-1. Значит, что на стадии микробиологического скрытого состояния ВИЧ-1 начинает репликацию только после получения внеклеточного сигнала. Этот сигнал может быть вызван не только взаимодействием растворимого цитокина с рецептором, но и межрецепторным взаимодействием,происходящим во время межклеточной коммуникации или воздействия на клетки ультрафиолетовым излучением или температурным шоком. Кроме того, внеклеточный сигнал может быть вызван аутокринным или паракринным способом, так что активированная вирусом ВИЧ-1 клетка может продолжать экспримироваться и одновременно активировать смежную латентную клетку. Предполагается, что и дополнительные факторы участвуют в активации вируса ВИЧ. Было установлено, что применение 12-0-тетрадеканоилфорбол-13-ацетата приводит к снижению количества рецепторов 4 и к вирусной экспрессии в зараженных вирусом ВИЧ клетках (см. Хамамото и др. в журнале . . . .,1 164, стр. 339-344, 1989 г.). Интересно, что Хамамото исследовал также эффект высокоактивных ингибиторов протеинкиназы С, таких как, например, стауроспорин, Н-7, -01, на вызываемое 12-0-тетрадеканоилфорбо-13-ацетатом снижение количества рецепторов 4 и повышение экспрессии ВИЧ. Найдено, что стауроспорин представляет собой эффективный ингибитор как снижения количества рецептора 4, так и экспрессии вируса ВИЧ. Клеточные пути, передающие сигнал активации от плазматической мембраны к вирусу, что приводит к экспрессии ВИЧ-1, менее известны. Недавно, на симпозиуме/, состоявшемся 3-7 ноября 1991 г., П. Феорино, С.Т. Бутера, Т.М. Фолкс и Р.Ф. Шинаци сообщили о разработке надежной и простой системы определения соединений, способных предотвращать активацию латентного вируса ВИЧ. Испытательная система включает клеточную линию ОМ-10.1, т.е. уникальный хронически зараженный промиелоциточный клон, который сохраняет уровень рецептора 4 до активации ВИЧ-1 факторомнекроза опухолей. Экспрессия рецептора 4 на поверхности клеток, а также активность обратной транскриптазы используют для определения экспрессии вируса. Альтернативно, для определения экспрессии вируса ВИЧ можно применять и активность протеазы. Клетки ОМ-10.1 сохраняют уровень рецептора 4 до активации вируса и реагируют на индукцию факторанекроза опухолей. Поэтому эти культуры используют для удобного и быстрого исследования фармакологических свойств соединений в отношении их способности предотвращать снижение количества рецептора 4 на поверхности клеток и экспрессию вируса ВИЧ. Исследовали ряд соединений, проявляющих антивирусную активность в отношении остро или хронически зараженных клеток, проверяя их способность тормозить экспрессию вируса ВИЧ в клетках ОМ-10.1. Кроме того, исследовали ряд соединений, которые взаимодействуют с биохимическими путями, которые могут отрицательно влиять на реактивацию. Результаты исследования были показаны на плакате, представленном на симпозиуме /, состоявшемся 3-7 ноября 1991 г. в Сан Диего в шт. Калифорния,США. Из числа приблизительно 48 исследованных соединений низкодействующими ингибиторами активации ВИЧ-1 считают 3-фтор-3-деокситимидин, интерферони десферриоксамин. Охватываемое формулойсоединение, 2,3-дигидро-9-метокси-1 бензотиено 2,3-1,4-тиазепин-5(4 Н)-он, в концентрации 0,21 мкм проявляет 50 -ное торможение в клетках ОМ-10.1 (см. таблицу 1). 8 Метод определения торможения адгезии нейтрофилов человека к стимулированным факторомнекроза опухолей эндотелиальным клеткам пупочной вены человека 2) 3)/ Испытание экспрессии молекулы-1 межклеточной адгезии и Е-селектина в эндотелиальных клетках пупочной вены человека. Предлагаемые соединения проявляют активность и в обычных опытах, в которых измеряют способность веществ предотвращать втекание нейтрофилов, и соответственно их полезность для лечения воспалений. В одном опыте крыс-самцов типа Вистар весом в 220-245 г не кормят в течение 16-18 часов. Им внутривенно дают буфер (смесь этанола и солевого раствора в соотношении, равном 11) или предлагаемое соединение в буфере. Крыс слабо анестезируют диэтиловым эфиром, им дают внутривенную инъекцию раствора 2,5 мг альбумина бычьей сыворотки в солевом растворе. Непосредственно после внутривенной инъекции делают маленький разрез между ребрами и с помощью подходящей иглы в плевральную полость инъецируют раствор 0,2 мл выделенного из кроличего иммуноглобулинаантиальбумина бычьей сыворотки в фосфатсодержащем солевом растворе (концентрация 10 мг/мл солевого раствора). Затем разрез закрывают зажимом из нержавеющей стали размером в 9 мм. Через 4 часа крыс умерщвляют с помощью двуокиси углерода и плевральную полость промывают 2 мл 0,325 -ного раствора красного фенола в фосфатсодержащем солевом растворе. Выходящий из плевральной полости поток буфера подвергают анализу. Лейкоциты (90 нейтрофилов) подсчитывают счетчиком фирмы Каультер. Объем выходящего потока буфера измеряют способом разведения с применением красителя (см. статью Г.В. Картера и др. в журнале . . ., 34, стр. 66-67, 1982 г.). Животных, которым дали предлагаемое соединение, сравнивают с животными, которым дали только буфер. При этом статистическую значимость активности испытуемых соединений определяют с помощью -опыта по Стьюденту. Результаты данного анализа, которому подвергают соединение примера 1, приведены в таблице 2. Таблица 2 Доза (мг/кг) 0,3 1,0 3,0 Процент торможения выходящего потока 40,5 28,4 28,2 Процент торможения втекания нейтрофилов 18,6 8,9 15,9 5100 1 В другом опытемышей-самок типа / помещают в клетках группами по семи. Во время проведения опыта мыши имеют свободный доступ к пище и воде. Им орально дают носитель (0,5 -ный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащий 0,2 Твина 80) или предлагаемое соединение, растворенное или суспендированное в указанном носителе. Через час после оральной подачи мышей анестезируют путем ингаляции диэтилового эфира и им внутрибрюшинно инъецируют 1,0 мл 3 -ного тиогликоллата в солевом растворе. Через 2 часа после инъекции тиогликоллата мышей умерщвляют с помощью двуокиси углерода и им инъецируют 6 мл фосфатсодержащего солевого раствора,содержащего 10 ед./мл гепарина натрия и 0,1 альбумина бычьей сыворотки. Брюшинную полость массируют и разрезают и вытекающую жидкость собирают в центрифужных пробирках емкостью в 15 мл. От каждой мыши берут аликвотную пробу и с помощью счетчика фирмы Каультер (модель , поставляемая фирмой Каультер Инструментс,г. , шт. Флорида, США) подсчитывают общее количество клеток в каждой аликвотной пробе. Берут другую аликвотную пробу с целью ее исследования под микроскопом с последующим окрашиванием модифицированным красителем фирмы Райт. С помощью гематологического анализа определяют процентное количество нейтрофилов, вытекших в брюшинную полость. В данном опыте соединение примера 1 проявляет следующее торможение втекания нейтрофилов 26,1 при концентрации 10 мг/кг, 31,9 при концентрации 30 мг/кг, и, соответственно, 34,3 при концентрации 100 мг/кг. Соединения вышеприведенной формулыотносятся к категории малотоксичных веществ. Предлагаемые соединения могут получаться следующими способами. Согласно первому способу в качестве исходных соединений применяют 3-гидрокси-,3-тиол-, 3-аминобензотиофен-, или индол-2-карбоксилат 1 (схема 1). Сложные эфиры 3 гидрокси-бензотиофена-2 получают по способу, описанному Коннором и др. в журнале. . .,135, стр. 958, 1992 г. 3-тиобензотиофен-2-карбоксилат получают взаимодействием соответствующего 3-хлор-производного (см. Коннор и др. в журнале . ..,35, стр. 958, 1992 г.) с тиоацетамидом в присутствии основания, такого как 1,8 диазабицикло 5.4.0-ундек-7-ен, в среде растворителя, такого как ,-диметилформамид или тетрагидрофуран. 3-аминобензотиофен-2-карбоксилат получают по общеизвестному методу, описанному Бекком в журнале . . .,137, стр. 3224, 1972 г. 3-гидроксииндол-2-карбоксилат получают известными способами, описанными, например, Унангстом и др. в журнале ..,24, стр. 811, 1987 г., и Мойером и др. в журнале .. .,151, стр.5106, 1986 г. 3-тиоиндол-2-карбоксилат получают по известным методам, описанным, например, Унангстом и др. в журнале ..,24, стр. 811, 1987 г., Аткинсоном и др. в журнале , стр. 480, 1988 г., Нагараяном и др. в журнале. .,20 В, стр. 672, 1981 г. 3-аминоиндол-2-карбоксилат получают известными способами, описанными С.В.Симаковым и др. в Химико-Фармацевтическом Журнале,17, стр. 1183, 1983 г. Схема 1 поясняет превращение соединений 1 до предлагаемых соединений. Сложные эфиры подвергают взаимодействию с производным замещенного -галогеном ацетонитрила, таким как бромацетонитрил, в присутствии основания, как трет.-бутилата калия, в тетрагидрофуране, ацетонитриле или диметилсульфоксиде при температурах 0-80 С. Получают сложные эфиры 2. Нитрил восстанавливают до соответственного первичного амина и получаемый при этом промежуточный продукт 3 циклизуют с получением лактама 4. Предпочтительной реакцией является гидрирование сложных эфиров 2 на кобальтовом катализаторе типа Ренея в среде растворителя, такого как тетрагидрофуран, в присутствии основания как триэтиламина, при повышенных температурах и под давлением. В таких условиях сложные эфиры 2 превращаются непосредственно до лактама 4. В случае пред 10 5100 1 варительного выделения промежуточный продукт 3 циклизуют до лактама 4 в основных условиях, предпочтительно в присутствии метилата натрия в метаноле, или в кислотных условиях, предпочтительно в присутствии полифосфорной кислоты, при повышенных температурах. При синтезе некоторых предлагаемых соединений необходимо или желательно переводить реакционноспособные группы, как гидроксил, амино или карбоксил, в производные, защищающие их от нежелательных побочных реакций. Защитные группы снимают с гидроксила, амино-группы или карбоксила стандартными методами. Общепринятые химические группы, способные защищать реакционноспособные группы, как гидроксил,амино и карбоксил, а также методы их введения в молекулу и последующего снятия описаны Грином и Вутсом в источнике, изд-во Джон УайлейСанс, Инк., Нью-Йорк, 1991 г. Так, например, 3-амино-, 3-гидрокси- или 3-тиоиндол или бензотиофен (соединение 1 в схеме 1) можно подвергать взаимодействию с -галогенэтиленамином, причем аминогруппа защищена пригодным остатком, таким как трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил. При осуществлении реакции в вышеуказанных условиях получают соединения 5. Снятием защитных групп в соединении 5 общеизвестными способами, такими как применение трифторуксусной кислоты или водной кислоты в случае трет.-бутоксикарбонила,или гидрогенолиз в случае бензилоксикарбонила, получают соединения 3, которые циклизуют вышеуказанным способом. Другим способом получения соединений 3 является взаимодействие соединений 1 с этиленимином в среде спиртового растворителя (см. статью Нагараяна и др. в журнале. .,20 В, стр. 672, 1981 г.). Вторым общим способом получения соединений 4 (см. схему 2) является взаимодействие соответственных 3-галогенпроизводных 6 с этилендиамином и окисью меди в среде растворителя, такого как пиридин, в присутствии основания, такого как карбонат калия, с получением соединений 3, гдеозначает группу(см. С.М. Хайермат и др. в журнале. . . ., ,60, стр. 367, 1990 г.). Взаимодействием 3-галогенпроизводных с 2-аминоэтанолом в среде растворителя, такого как диметилформамид, в присутствии основания, такого как диазабициклоундекан, получают соединения 3, гдеозначает серу. Взаимодействием 3-галогенпроизводных с нитроэтанолом в среде растворителя, такого как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как трет.-бутилат калия или гидрид калия, получают соединения 7. Последующим восстановлением нитро-группы до амина получают соединения 3, где- кислород. В некоторых случаях соединения 3 не выделяют, а непосредственно превращают до соединений 4. В третьем общем способе получения соединения 4 тоже используют 3-галогенпроизводные 6 (см. схему 3), которые подвергают взаимодействию с первичным амином,содержащим в -положении пригодную защищенную амино-группу, гидроксильную или тиол-группу. Получают промежуточный продукт 7. Снятием защитной группы с последующей циклизацией получают соединения 4. В аналогичном способе осуществляется взаимодействие 3-гидроксил-, 3-тиол- или 3-амино-производного с амином, имеющим в положении пригодную удаляемую группу. Получаемые при этом промежуточные продукты 8 циклизуют с получением соединения 4. Соединения 4, гдеозначает серу,- кислород или группу , могут быть превращены до соответствующих сульфоксидов и/или сульфонов 9 с помощью агента окисления, такого как хлорнадбензойная кислота, или оксазиридина, причем степень окисления зависит от условий реакции (схема 4). Аналогичным окислением соединений 4,гдеозначает серу, получают либо сульфоксид, либо сульфон 10. Условия реакций по схемам 1-4 широко известны или могут определяться простым образом./ или полифосфорная кислота 5 Нижеследующие примеры поясняют получение соединений согласно изобретению. Пример 1 2,3-дигидро-9-метокси 1-бензотиено 2,31,4-тиазепин-5(4 Н)-он К 500 мг (1,95 ммоль) имеющего комнатную температуру раствора метил-3-хлор-5 метокси-бензотиофен-2-карбоксилата, полученного в результате взаимодействия известного 3-хлор-5-метокси-бензотиофен-2-карбонилхлорида с метанолом (см. . .., 35958 (1992 в 20 мл диметилформамида добавляют сначала 885 мг (7,79 ммоль) 2-аминоэтантиола в виде гидрохлорида, а потом 2,33 мл (15,58 ммоль) диазабициклоундекана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов,после чего нагревают до 70 С. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают водной соляной кислотой, водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния,фильтруют и сгущают в вакууме. Сырой продукт перекристаллизуют из смеси гексана и этилацетата с получением 2,3-дигидро-9-метокси 1-бензотиено 2,31,4-тиазепин-5(4 Н)она с выходом 74 . Т.п. 209-209,5 С. Пример 2 2.3-дигидро-1-бензотиено 2,31,4-оксазепин-5(4 Н)-он Смесь 405 мг (1,64 ммоль) сложного метилового эфира 3-(цианометокси)-бензотиофен-2-карбоновой кислоты (см. . . ., 121037 (1975, 0,5 мл триэтиламина и 0,50 г кобальта Ренея в 50 мл тетрагидрофурана нагревают при 100 С в атмосфере 84,372 кг/см 2 водорода. Реакционную смесь сгущают в вакууме. В результате колоночной градиентной хроматографии с применением в качестве элюента сначала смеси гексана и этилацетата в соотношении 11 и затем этилацетата получают 2,3-дигидро-1 бензотиено 2,31,4-оксазепин-5(4 Н)-она с выходом 55 . Т.п. 244-245 С. Пример 3 2,3-дигидро-9-метокси-1-бензотиено 2,31,4-тиазепин-5(4 Н)-он-1-оксид Смесь 200 мг (0,75 ммоль) 2,3-дигидро-9-метокси-1-бензотиено 2,31,4-тиазепин 5(4 Н)-она и 116 мг (0,75 ммоль) аВО 3-4 Н 2 О в 18 мл уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, после чего к 15 5100 1 фильтрату добавляют 60 мл воды. В результате фильтрации получают 2,3-дигидро-9 метокси-1-бензотиено 2,31,4-тиазепин-5(4 Н)-он-1-оксид с выходом 69 . Т.п. 215216 С (разл.). Пример 4 3,4-дигидро-9-метокси-6-метил-2 Н-1,4-оксазепино 6,7 индол-5(6 Н)-он А. Метил-3-(цианометокси)-5-метокси-1-метил-1 Н-индол-2-карбоксилат Суспензию 3,2 г (29 ммоль) трет.бутилата калия в 60 мл диметилсульфоксида обрабатывают порциями 5,6 г (24 ммоль) метил-3-гидрокси-5-метокси-1-метил-1 Н-индол-2 карбоксилата (см. Унангст и др., .., 24811 (1987. Смесь перемешивают в течение 15 минут, после чего прикапывают 4,8 мл (5,7 г, 76 ммоль) хлорацетонитрила. Смесь нагревают при 80 С в течение 90 минут, охлаждают и подают в 800 г льда и воды. Осажденное твердое вещество фильтруют, промывают 10 -ным раствором метанола в воде и перекристаллизуют из водного ацетонитрила с получением 3,9 г (60 ) продукта. Т.п. 136-137 С. Б. Смесь 0,60 г (2,2 ммоль) метил-3-(цианометокси)-5-метокси-1-метил-1 Н-индол-2-карбоксилата и 0,40 мл (0,29 г, 2,9 ммоль) триэтиламина в 35 мл тетрагидрофурана в автоклаве обрабатывают 0,40 г кобальта Ренея в качестве катализатора. В автоклаве создают повышенное давление с применением водорода (41,4829 кг/см 2) и нагревают при 80 С в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Масляный остаток растворяют в 50 мл метанола, после чего к раствору добавляют 0,80 г (15 ммоль) метилата натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов,охлаждают и упаривают. Остаток распределяют между 75 мл этилацетата и 150 мл рассола. Водный слой экстрагируют несколько раз свежим этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаточный сырой продукт очищают путем флеш-хроматографии на силикагеле. Элюацию осуществляют 5 -ным раствором метанола в дихлорметане с получением 0,18 г (33 ) продукта. Образец, перекристаллизованный из смеси этилацетата и гексана,имеет т.п. 184-186 С. Пример 5 2,3-дигидро-1 Н-бензотиено 3,2-е-1,4-диазепин-5-он Гидрохлорид сложного метилового эфира 3-(2-аминоэтиламино)бензотиофен-2 карбоновой кислоты. Раствор 1,00 г (5,62 ммоль) 2-(4,5-дигидро-1 Н-имидазол-2-ил)бензолтиола (см. Н. ,. ,. . 111994 (1975 и 610 мг (5,62 ммоль) хлорметилацетата в 15 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат сгущают досуха и остаток растворяют в горячем хлороформе. По истечении нескольких часов полученный осадок собирают и сушат. Маточный раствор позволяет получать второй выход кристаллов в качестве гидрохлорида сложного метилового эфира 3-(2-аминоэтиламино)бензотиофен-2-карбоновой кислоты. Общий выход 61 . Т.п. 219-220 С. 2,3-дигидро-1 Н-бензотиено 3,2-е-1,4-диазепин-5-он Раствор 339 мг (1,18 ммоль) гидрохлорида сложного метилового эфира 3-(2-аминоэтиламино)бензотиофен-2-карбоновой кислоты и свежеизготовленного метилата натрия (из 134 мг (2,48 ммоль) натрия) в 5 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждают, нейтрализуют 25 мл 1-н. соляной кислоты и охлаждают до 0 С в течение часа. Получаемый желтый кристаллический продукт фильтруют и сушат в вакууме при 60 С в течение нескольких часов с получением 2,3-дигидро-1 Нбензотиено 3,2-е-1,4-диазепин-5-она. Выход 64 . В результате колоночной градиентной 16 5100 1 хроматографии с применением в качестве элюента сначала 2 -ного раствора метанола в этилацетате и затем 5 -ного раствора метанола в этилацетате получают аналитически чистый 2,3-дигидро-1 Н-бензотиено 3,2-е-1,4-диазепин-5-он. Т.п. 210-212 С. Пример 6 2,3-дигидро-9-метокси-1 Н-бензотиено 3,21,4-оксазепин-5-он Сложный метиловый эфир 3-цианометокси-5-метокси-бензотиофен-2-карбоновой кислоты. К имеющему комнатную температуру раствору 1,00 г (4,2 ммоль) метил-3-окси-5 метоксибензотиофен-2-карбоксилата (см. Коннор и др., . . . 35959 (1992 в 20 мл диметилсульфоксида добавляют 494 мг (4,41 ммоль) трет.-бутилата калия, а потом 878 мкл (12,58 ммоль) бромацетонитрила. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, после чего ее подают в этилацетат и 1-н. соляную кислоту. Органический слой сначала промывают 1-н. соляной кислотой, потом несколькими порциями рассола, после чего сушат над сульфатом магния. В результате фильтрации, удаления растворителя в вакууме и перекристаллизации остатка из смеси этилацетата и гексана получают 413 мг продукта. Дополнительный выход в количестве 112 мг можно получать из маточного раствора. Т.п. 159,5-160 С. 2,3-дигидро-9-метокси-1 Н-бензотиено 2,31,4-оксазепин-5-он Раствор 2,5 г (9,0 ммоль) сложного метилового эфира 3-цианометокси-5-метоксибензо-тиофен-2-карбоновой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана нагревают до интенсивного кипения. Быстро добавляют 9,0 мл (90,2 ммоль) борандиметилсульфида, продолжают нагревание в течение 25 минут и добавляют тетрагидрофуран в момент испарения. Добавляют еще 4,0 мл борандиметилсульфида и нагревание продолжают в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и осторожно добавляют 50 мл 6-н. соляной кислоты. Водородный газ выделяется и температура реакционной смеси повышается. Полученный осадок собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат в вакууме в течение ночи. 2,3 г (8,2 ммоль) твердого вещества подают в свежеизготовленный раствор метилата натрия (из 1,9 г (82,0 ммоль) натрия) в 40 мл метанола. Реакционную смесь нагревают до 50 С в течение 2 часов, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирают и промывают сначала холодным метанолом, а потом холодным диэтиловым эфиром. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи с выходом 1,18 г (52 ) продукта. Аналитический образец 2,3 дигидро-9-метокси-1 Н-бензотиено 2,31,4-оксазепин-5-она получают в результате перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана. Т.п. 264-265 С. Пример 7 2,3-дигидро-9-метокси-6-оксид-1 Н-бензотиено 2,31,4-оксазепин-5-он К суспензии 1,00 г (4,0 ммоль) 2,3-дигидро-9-метокси-1 Н-бензотиено 2,31,4-оксазепин-5-она в 100 мл теплого метанола добавляют сначала 8,0 мл (80 ммоль) 30 -ной перекиси водорода, а потом 445 мг (4,01 ммоль) двуокиси селена. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего нагревают при 30 С в течение 1,5 часов, а потом при 40 С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до -40 С и полученный осадок собирают путем фильтрации. Остаток подвергают колоночной градиентной хроматографии с применением в качестве элюента 5 -ного метанола в этилацетате при постепенном увеличении концентрации метанола до получения его смеси с этилацетатом в соотношении 11. Получают 338 мг продукта. Аналитический образец 2,3-дигидро-9-метокси-6-оксид-1 Н-бензотиено 2,31,4-оксазепин-5-она получают путем перекристаллизации из смеси метанола и этилацетата. Т.п. 273-274 С. 17 5100 1 Пример 8 2,3-дигидро-9-метокси-2-метил-1 Н-бензотиено 2,31,4-оксазепин-5-он Сложный метиловый эфир 3-(1-цианоэтокси)-5-метоксибензотиофен-2-карбоновой кислоты. К имеющему комнатную температуру раствору 1,00 г (4,2 ммоль) метил-3-окси-5 метоксибензотиофен-2-карбоксилата (см. Коннор и др., . . . 35958 (1992 в 20 мл диметилсульфоксида добавляют сначала 494 мг (4,41 ммоль) трет.-бутилата натрия,а потом 1,1 мл (12,6 ммоль) 2-хлорпропионитрила. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, после чего нагревают до 82 С в течение 3 часов. Реакционную смесь подают в этилацетат и 1-н. соляную кислоту. Органический слой сначала промывают 1-н. соляной кислотой, потом несколькими порциями рассола, после чего сушат над сульфатом магния. В результате фильтрации, удаления растворителя в вакууме и перекристаллизации остатка из смеси этилацетата и гексана получают 853 мг продукта. Т.п. 127-129 С. 2,3-дигидро-9-метокси-2-метил-1 Н-бензотиено 2,31,4-оксазепин-5-он Раствор 400 мг (1,37 ммоль) сложного метилового эфира 3-(1-цианоэтокси)-5-метоксибензотиофен-2-карбоновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана нагревают до интенсивного кипения. Прикапывают 1,4 мл (13,7 ммоль) борандиметилсульфида и нагревание продолжают в течение 20 минут с добавлением тетрагидрофурана в момент испарения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осторожно добавляют 7,5 мл 6-н. соляной кислоты. Через 5 минут реакционную смесь охлаждают до 0 С и добавляют 68,5 мл 1-н. гидроокиси натрия, а затем этилацетат. Слои разделяют и органическую фазу промывают сначала смесью рассола и воды в соотношении 11, потом дополнительным рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток подвергают колоночной градиентной хроматографии с применением в качестве элюента смеси метанола, гексана и хлороформа в соотношении 52570, потом смеси метанола и хлороформа в соотношении 1090, а затем смеси метанола и хлороформа в соотношении 3070, в результате чего получают 135 мг продукта. Аналитический образец 2,3-дигидро-9-метокси-2-метил-1 Н-бензотиено 2,31,4-оксазепин-5-она получают путем перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана. Т.п. 185-186 С. Соединения согласно изобретения легко поддаются переработке со стандартными разбавителями и носителями для удобной оральной или парентеральной дачи людям и животным для лечения болезней, таких как, например, воспаление, в частности артрит и тому подобному. Нижеследующие примеры поясняют получение типичных фармацевтических композиций. Пример 9 Получение капсулы емкостью 250 мг 250 мг 2,3-дигидро-9-изопропокси-7-хлор-1 Н-бензотиено 2,31,4-оксазепина-5-она смешивают с 150 мг лактозы и 150 мг кукурузного крахмала до получения гомогенной смеси. Смесь помещают в желатиновые капсулы, которые принимают орально в количестве 1-3 в сутки для лечения артрита. Пример 10 Композиция для оральной суспензии Ингредиент 2,3-дигидро-8-этил-10-трифторметил-6-оксид-1 Н-бензотиено 2,31,4-оксазепин-5-он Раствор сорбита (70 ) Бензоат натрия Сахарин Вишневый аромат Дистиллированная вода 18 5100 1 Раствор сорбита подают в 40 мл дистиллированной воды и оксазепинон суспендируют. К смеси добавляют сахарин, бензоат натрия и аромат и растворяют. Объем доводят до 100 мл с добавлением дистиллированной воды. Каждый миллилитр сиропа содержит 5 мг оксазепинона. Данная композиция для оральной дачи идеально годится для лечения воспаления в области педиатрии. Пример 11 Получение растворов для парентеральной дачи В растворе 700 мл пропиленгликоля и 200 мл дистиллированной воды для инъекции растворяют 20,0 г 2,3-дигидро-7-диметиламино-1 Н-бензотиено 3,2-е-1,4-диазепин-5-она. Значение рН раствора хлористоводородной кислотой доводят до 5,5 и объем доводят до 1000 мл с добавлением дистиллированной воды. Композицию стерилизуют, разливают в ампулы емкостью 5,0 мл, каждая из которых содержит 2,0 мл композиции (что представляет собой 40 мг активного диазепинона) и герметизируют в атмосфере азота. Композицию внутривенно дают пациентам, страдающим от воспаления или СПИДа. Пример 12. Получение крема для местного применения 500 мг 2,3-дигидро-7-этокси-бензофурано-2,31,4-оксазепин-5-она смешивают с 15 г цетилового спирта, 1 г лаурилсульфата натрия, 40 г жидкого силикона марки 200(торговый продукт фирмы Дау Корнинг Ко., Мидленд, Мичиган), 43 г стерильной воды,0,25 г метилпарабена и 0,15 г пропилпарабена. Смесь нагревают приблизительно до 75 С при постоянном перемешивании, после чего охлаждают до комнатной температуры, при которой смесь затвердевает. Препарат наносят на поверхность кожи пациента, страдающего от воспаления. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.