Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты или соли, производные изоиндола в качестве промежуточных соединений

471/06, 215/38, 61 31/04 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОН- ИЛИ НАФТИРИДОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ,ИХ ГИДРАТЫ ИЛИ СОЛИ, ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ(57) 1. Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы где 1 - С 1-С 4-алкил, незамещенный или монозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, дизамещенный галогеном 2 - гидроксил или С 1-С 3-алкоксил 1 - галоген 2 - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил- азот или группа -3, где 3 - водород, галоген, метокси, -, дифторметокси,метил или вместе с остатком 1 может образовать мостик структуры 23,при этом отмеченный знакоматом связан с атомом углерода группы- группа 2 4- водород,смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты или соли. 2. Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулыпо п. 1, где 1 - С 1-С 4-алкил, незамещенный или монозамещенный галогеном, циклопропил,незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, дизамещенный фтором 2 - гидроксил или С 1-С 2-алкоксил 1 - фтор или хлор 2 - водород, галоген, метил, амино или винил 4925 1- азот или группа -3, где 3 - водород, галоген, метокси, -, дифторметокси,метил или вместе с остатком 1 может образовать мостик структуры 23,при этом отмеченный знакоматом связан с атомом углерода группы- группа 2 4- водород,смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты или соли. 3. Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулыпо п. 1, где 1 - С 1-С 4-алкил, незамещенный или монозамещенный фтором, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, дизамещенный фтором 2 - гидроксил или С 1-С 2-алкоксил 1 - фтор 2 - водород, фтор, метил, амино или винил- азот или группа -3, где 3 - водород, фтор, хлор, бром, метокси, -, дифторметокси, метил или вместе с остатком 1 может образовать мостик структуры 23, при этом отмеченный знакоматом связан с атомом углерода группы- группа 2 4- водород,смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты или соли. 4. Производные изоиндола общей формулы 4 где- группа 2 4- водород,смесь их изомеров или отдельные изомеры, представляющие собой исходные соединения для получения производных хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулыпо любому из пп. 1-3. Известно, что хинолонкарбоновые кислоты, замещенные бициклическим амином с одной ненасыщенной связью, обладают хорошими антибактериальными свойствами (см. заявки ЕР 520 240,42 30 804,43 29 600 и 4 253 973). Задачей изобретения является расширение ассортимента производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, обладающих хорошей антибактериальной активностью при одновременном снижении токсичности. Представленная задача решается производными хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы 2 где 1 - С 1-С 4-алкил, незамещенный или монозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, дизамещенный галогеном 2 - гидроксил или С 1-С 3-алкоксил 1 - галоген 2 - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил А - азот или группа -3, где 3 - водород, галоген, метокси, -ССН, дифторметокси,метил или вместе с остатком 1 может образовать мостик структуры -О-СН 2-СН-СН 3,при этом отмеченный знакоматом связан с атомом углерода группы А В - группа Н 2 4 - водород,смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты или соли. Предпочитаются фармацевтически приемлемые гидраты и кислотно-аддитивные соли,а также соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот. К предпочтительным производным хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулыотносятся соединения, у которых 1 - С 1-С 4-алкил, незамещенный или монозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, дизамещенный галогеном 2 - гидроксил или С 1-С 3-алкоксил 1 - фтор или хлор 2 - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил А - азот или группа -3, где 3 - водород, галоген, метокси, -ССН, дифторметокси,метил или вместе с остатком 1 может образовать мостик структуры -О-СН 2-СН-СН 3,при этом отмеченный знакоматом связан с атомом углерода группы А В - группа Н 2 4 - водород,смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты или соли. Также предпочтительными производными хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулыявляются соединения, у которых 1 - С 1-С 4-алкил, незамещенный или монозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, дизамещенный галогеном 2 - гидроксил или С 1-С 3-алкоксил 1 - фтор или хлор 2 - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил А - азот или группа -3, где 3 - водород, галоген, метокси, -ССН, дифторметокси,метил или вместе с остатком 1 может образовать мостик структуры -О-СН 2-СН-СН 3,при этом отмеченный знакоматом связан с атомом углерода группы А В - группа 2 4 - водород,смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты или соли. Соединения формулыполучают, если соединение формулы где- означает удаляемую группу, такую как, например, галоген, в частности фтор или хлор,подвергают взаимодействию с производным индола общей формулы где В иимеют вышеуказанное значение,в случае необходимости в присутствии акцепторов кислоты, и снимают защитные группы,если такие имеются. Если в качестве исходных соединений применяют, например, 6,7-дифтор-1 циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту и 1,2,3,7 атетрагидро-изоиндол-3 а-иламин, то ход реакции можно изобразить следующей схемой 1,4-диазабицикло 2.2.2 октан Используемые в качестве исходных соединений соединения формулыизвестны или их можно получать известными приемами. При необходимости их можно применять в виде рацемических соединений, а также в виде чистых энантиомеров. В случае недостаточной реакционноспособности соединения формулыможно применять также в виде хелатного соединения бора. Необходимые в качестве исходных соединений бициклические амины формулыновы и поэтому представляют собой дальнейший объект изобретения. Их можно получать приведенными в схеме 1 приемами. Аддукты по Дилсу-Альдеру формулы 2 или 3 получают путем взаимодействия сложного алкильного эфира 2,5-дигидропирролкарбоновой кислоты формулы 1 с подходящими диенами. Вместо диенов также можно применять подходящие диенсинтоны, такие как,например, -пирон. Из соединения формулы 2 путем присоединения брома в среде инертного растворителя и последующего дегидробромирования сильным основанием, таким как, например, трет.бутилат калия, 1,5-диазабицикло 4.3.0 нон-5-ен, 1,8-диазабицикло 5.4.0 ундец-7-ен или этил-диизопропиламин можно получать диен формулы 4, который также можно получать из промежуточного продукта формулы 3 путем обработки кислотой. Сложный алкильный эфир диенкарбоновой кислоты формулы 4 гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую путем, например, перегруппировки Гофманна 4 4925 1 или Курциуса через уретан формулы 5 в качестве промежуточного продукта переводят в амин формулы 6. Вместо сложного алкильного эфира карбоновой кислоты формулы 1 для синтеза также можно использовать аналогичный 2,5-дигидропиррол-3-карбонитрил. Промежуточный продукт соединения 6 соответствует общей формуле . 1-амино-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен также можно получать переводом сложного метилового эфира 8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты путем перегруппировки Гофманна, например, гипохлоритом натрия, гипобромитом натрия или йодозобензолом в сложный метиловый эфир 1-амино-8-азабицикло 4.3.0 нона 2,4-диен-8-карбоновой кислоты с последующим снятием группы для защиты карбамата путем обработки кислотой или основанием.(5) удаление защитной группы 4 2 4925 1 Чисто энантиомерные исходные соединения формулыможно получать следующими приемами. 1. Рацемические бициклические амины формулыможно подвергать взаимодействию с энантиомерно чистыми кислотами, например карбоновыми кислотами или сульфокислотами, такими как, например, -ацетилглутаминовая кислота, -бензоил-аналин, 3-бром-камфора-9-сульфокислота, камфора-3-карбоновая кислота, цис-камфорная кислота, камфора-10-сульфокислота, О,О-дибензоилвинная кислота, - или -винная кислота, миндальная кислота, -метокси-фенилуксусная кислота, 1-фенил-этансульфокислота, -фенил-янтарная кислота, с получением смеси диастереомерных солей, которые фракционной кристаллизацией разделяются на диастереомерно чистые соли (см. П. Ньюман,том 1), из которых путем обработки гидроокисями щелочных или щелочно-земельных металлов можно выделять энантиомерно чистые амины. 2. Подобным приему, описанному в вышеприведенном пункте 1, приемом с применением вышеприведенных энантиомерно чистых кислот можно осуществлять рацемическое разделение основных промежуточных соединений (схема 1), получающихся при получении рацемических бициклических аминов. 3. Рацемические амины формулы , как и приведенные в схеме 1 промежуточные соединения, можно подвергать, при необходимости после предыдущего ацилирования, хроматографическому разделению на хиральных носителях (см., например, Г. Блашке,, 14, 1980). 4. Рацемические амины формулытакже путем химического соединения с хиральными остатками ацила можно переводить в диастереомерные смеси, которые перегонкой,кристаллизацией или хроматографией разделяются на диастереомерно чистые производные ацила, из которых путем омыления можно выделять энантиомерно чистые амины. Примерами реагентов для соединения с хиральными остатками ацила являются метокситрифтор-метил-фенил-ацетилхлорид, ментил-изоцианат, - или фенилэтил-изоцианат, сложный ментиловый эфир хлормуравьиной кислоты, хлорангидрид камфера-10-сульфокислоты. 5. В течение синтеза бициклических аминов формулывместо ахиральных защитных групп можно вводить и хиральные защитные группы. Таким образом получают диастереомерные смеси, подвергающиеся разделению. Например, при синтезе промежуточной стадии 4 схемы 1 имеется возможность замещения остатка бензила -фенил-этиловым остатком с конфигурациейили , или замещения спиртового компонента сложного эфира формулы 4 энантиомерно чистым спиртом, например ментолом или пантолактоном. Взаимодействие соединения формулыс соединением формулы , где соединения формулыможно также применять в виде их солей, например, гидрохлоридов, предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого как, например диметилсульфоксид-диметилформамид, -метилпирролидон, трисамид гексаметил-фосфорной кислоты,сульфолан, ацетонитрил, вода, спирт, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловой эфир или пиридин. Можно также применять смеси данных разбавителей. В качестве акцепторов кислоты можно применять любые стандартные неорганические или органические акцепторы кислоты, предпочтительно гидроокиси и карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. В качестве особо пригодных веществ можно назвать триэтиламин, 1,4-диазабицикло 2.2.2 октан, 1,8-диазабицикло 5.4.0 ундец 7-ен или избыточный амин . Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре 20-200 С, предпочтительно 80-160 С. 6 4925 1 Реакцию можно осуществлять при атмосферном давлении, а также при повышенном давлении. В общем работают при давлении примерно 1-100 бар, предпочтительно 110 бар. При осуществлении вышеописанного приема на 1 моль соединения формулыприменяют 1-15 моль, предпочтительно 1-5 моль соединения формулы . Свободные аминогруппы можно защищать во время реакции с помощью пригодного защитного остатка для аминогруппы, например остатка трет.бутоксикарбонила или защитной группы в виде азометина, который по окончании реакции можно опять удалять. Предлагаемые соединения формулы , у которых 2 означает амино, получают также путем взаимодействия соединений формулы , у которых 2 означает фтор, с аммиаком в среде полярного растворителя, например диметилсульфоксида, при температуре 50-120 С при атмосферном давлении или нагреванием в автоклаве. Предлагаемые соединения формулы , у которых А означает С-ОСН 3, получают также путем взаимодействия соединений формулы , у которых А означает -, с метилатами щелочного металла, например метилатом натрия, в среде растворителя, такого как, например, диметилформамид, сложный гликольдиметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, трисамид гексаметилфосфорной кислоты или спирты, при температуре 20-150 С. В случае применения низкокипящих растворителей взаимодействие также можно осуществлять в автоклаве под давлением. Добавкой сложных кроновых эфиров, таких как, например, 15-краун-5 или 18-краун-6, можно ускорять реакцию. Предлагаемые сложные эфиры получают в результате реакции соответствующей карбоновой кислоты предпочтительно в избыточном спирте в присутствии сильных кислот,таких как, например, сульфокислота, безводный хлористый водород, метансульфокислота,п-толуолсульфокислота, или кислых ионитов, при температуре примерно 20-180 С, предпочтительно 60-120 С. Полученную при этом воду можно удалять, например, путем азеотропной перегонки с хлороформом, тетрахлорметаном или толуолом. Получение сложных эфиров преимущественно можно осуществлять путем нагревания соответствующей кислоты вместе с диалкилацеталем диметилформамида в растворителе,например диметилформамиде. Переводимые в активные вещества сложные эфиры, например сложный 5-метил-2 оксо-1,3-диоксол-4-ил-метиловый эфир, получают в результате взаимодействия соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, которая у атома азота может быть защищена защитной группой, с 4-бромметил- или 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол 2-оном в растворителе, такого как, например, диметилформамид, диметилацетамид,-метил-пирролидон, диметилсульфоксид или тетраметилмочевина, при температуре примерно 0-100 С, предпочтительно 0-50 С. Кислотно-аддитивные соли предлагаемых соединений получают известными приемами, например растворением в избыточном количестве водной кислоты и осаждением соли смешиваемым с водой органическим растворителем, таким как, например, метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Эквивалентные количества соответствующих бетаина и кислоты также можно растворять в воде, с последующей лиофилизацией раствора, или нагревать в воде или спирте, например, простом гликольмонометиловом эфире, после чего смесь упаривают досуха или отсасывают выпавшую соль. В качестве фармацевтически приемлемых солей можно применять, например, соли соляной кислоты, серной кислоты,уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 2-оксиглутаровой кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, глюкуроновой кислоты, 5-оксотетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, эмбоновой кислоты, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты. Соли щелочных или щелочно-земельных металлов предлагаемых карбоновых кислот получают, например, путем растворения соответствующего бетаина в избыточном количестве щелочного или щелочно-земельного раствора, фильтрации нерастворившегося бе 7 4925 1 таина и упаривания фильтрата досуха. Фармацевтически приемлемыми являются соли натрия, калия или кальция. Путем взаимодействия соли щелочных или щелочно-земельных металлов с пригодной солью серебра, как, например, нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра. Соединения общей формулыотносятся к категории малотоксичных веществ. Предлагаемые соединения проявляют высокую антибиотическую активность и при незначительной токсичности обладают широким антибактериальным спектром против грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности против бактерий, резистентных к различным антибиотическим средствам, таким как, например, пенициллины,цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды, тетрациклины, а также против торговых хинолонов. Предлагаемые соединения отличаются, в частности, тем, что по сравнению с соединениями уровня техники они проявляют уменьшенное взаимодействие с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих. Благодаря этим ценным свойствам соединения могут применяться в качестве химиотерапевтических активных начал в медицине и ветеринарии, а также для консервирования неорганических и органических материалов, таких, как, например, полимеры, смазочные вещества, краски, волокна, кожа, бумага и древесина, продовольственные продукты и вода. Предлагаемые соединения проявляют активность против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью можно бороться с грамположительными и грамотрицательными бактериями и бактериоподобными микроорганизмами, а также с заболеваниями, вызванными этими возбудителями. Предлагаемые соединения отличаются усиленной активностью в отношении неактивных бактерий. В случае неактивных бактерий, т.е. у которых не наблюдается роста, соединения проявляют хорошую бактерицидную активность. Это относится не только к применяемому количеству, но и к темпу умерщвления. Такие результаты наблюдают у грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности у, ,и. Предлагаемые соединения особенно активны против типичных и атипичных микобактерий и, а также против бактериоподобных микроорганизмов, таких как, например, микоплазмы и риккетсиозы. Благодаря этому они особенно пригодны в медицине и ветеринарии для профилактики и химиотерапии местных и системных инфекций, вызываемых этими возбудителями. Кроме того, соединения особенно пригодны для борьбы с протозоонозами и гельминтозами. Соединения по изобретению можно применять в разных фармацевтических препаратах. Предпочтительными фармацевтическими препаратами являются таблетки, драже,капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии, эмульсии, пасты, мази,гели, кремы, лосьоны, пудры и аэрозоли. Соединения по изобретению могут также соединяться с производными -лактама, такими как, например, цефалоспорины или пенемы, через ковалентные связи с получением так называемых производных двойного действия. В нижеследующих табл. 1 и 2 приведены минимальные концентрации торможения(МКТ) в качестве меры антибактериальной активности и значения ИД 50 (ИД ингибирующая доза) в качестве меры взаимодействия соединения с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих для соединений по изобретению, а также для соединений по уровню техники (ЕР 520 240). Эти данные доказывают, что соединения по изобретению при высокой антибактериальной активности проявляют значительно уменьшенное взаимодействие с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих. Минимальные концентрации торможения (МКТ) определяют путем метода серийного разбавления на агаре Изо-Сенситест. Для каждого испытуемого вещества приготовляют ряд агаровых пластинок, содержащих при двойном разбавлении уменьшающиеся концентрации активного вещества. Агаровые пластинки прививают с помощью многоточечного 8 4925 1 инокулятора фирмы Денлей. Для прививки применяют выращиваемые в течение ночи культуры возбудителей, которые сначала разбавляют так, чтобы каждая точка прививки содержала около 104 образующих колонию частиц. Привитые агаровые пластинки инкубируют при температуре 37 С, и примерно через 20 часов определяют рост микробов. Значение минимальных концентраций торможения (мкг/мл) дает самую низкую концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом нельзя обнаружить рост микробов. Под ИД 50 подразумевается концентрация вещества, ингибирующая синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетках из яичников китайского хомяка на 50 . Это значение определяют после инкубации соответствующих веществ в уменьшающих разбавлениях в течение определенного срока. Для получения значений фторфотометрическими методами определяют синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетках яичников китайского хомяка по сравнению с контрольными пробами. Таблица 1 Значения минимальных концентраций торможения (мкг/мл) и значения ИД 50 соединений по изобретению Соединение примераТест-штамм 2 3 4 8 9 Е.0,015 0,015 0,015 0,015 0,015.1 0,5 0,5 0,5 1 Вас.25 1 0,125 2 0,5 4 ИД 50 (мкг/мл) 32 32 64 16 32 Таблица 2 Значения минимальных концентраций торможения (мкг/мл) и значения ИД 50 известных активных начал аналогичной формулы и с аналогичной активностью,описанных в ЕР 520 240 Соединения из ЕР 520 240 Тест-штамм сравн. соед. 1 сравн. соед. 2 сравн. соед. 3 Е.0,015 0,015 0,015.0,5 1 0,5 Вас.25 0,5 0,25 0,125 ИД 50 (мкг/мл) 0,015 0,1 0,1 Сравнительное соединение 1 7-(4-амино-7-метил-1,3,3 а,4,7,7 а-гексагидро-изоиндол-2 ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3 хинолинкарбоновая кислота. Сравнительное соединение 2 7-(4-амино-7-метил-1,3,3 а,4,7,7 а-гексагидро-изоиндол 2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4 оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. Сравнительное соединение 3 7-(4-амино-7-метил-1,3,3 а,4,7,7 а-гексагидро-изоиндол 2-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4 оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. Нижеследующий пример поясняет получение соединений формулы , являющихся исходными соединениями для получения активных начал формулы . 9 4925 1 Пример А А. Сложный этиловый эфир 8-бензил-8-азабицикло 4.3.0 нон-3-ен-1-карбоновой кислоты (сложный этиловый эфир 2-бензил-1,2,3,4,7,7 а-гексагидро-изоиндол-3 а-карбоновой кислоты) 231 г (1 моль) сложного этилового эфира 1-бензил-2,5-дигидропиррол-3-карбоновой кислоты и 10 г 4-трет.-бутилбренцкатехина растворяют в 1500 мл толуола, в автоклав добавляют азот до давления 20 бар, после чего в автоклав подают 350 г 1,3-бутадиена. Нагревают до температуры 120 С в течение 3 дней, после чего охлаждают и давление сбрасывают до атмосферного. Раствор сгущают и перегоняют. Выход 264,9 г (87,6 теории). Температура кипения 127-141 С/0,1 мбар. Чистота продукта (по газовой хроматографии) 94 . Б. 1-сложный этиловый эфир-8-сложный метиловый эфир 8-азабицикло-4.3.0 нон-3 ен-1,8-дикарбоновой кислоты (3 а-сложный этиловый эфир-2-сложный метиловый эфир 1,2,3,4,7,7 а-гексагидро-изоиндол-2,3 а-дикарбоновой кислоты) 16,4 г (57,5 ммоль) 94 -ного сложного этилового эфира 8-бензил-8-азабицикло 4.3.0 нон-3-ен-1-карбоновой кислоты растворяют в 130 мл абсолютного хлороформа, добавляют 7,5 г карбоната натрия, после чего каплями добавляют 12 г (0,12 моль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты. Нагревают с обратным холодильником в течение ночи, отсасывают соли, фильтрат сгущают и остаток перегоняют. Выход 14,4 г (90 теории). Температура кипения 122 - 126 С/0,2 мбар. Чистота продукта (по газовой хроматографии) 91 . В. 1-сложный этиловый эфир-8-сложный метиловый эфир 8-азабицикло 4.3.0 нона 2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты (3 а-сложный этиловый эфир-2-сложный метиловый эфир 1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2,3 а-дикарбоновой кислоты) К 46 г (0,17 моль) 94 -ного 1-сложного этилового эфира-8-сложного метилового эфира 8-азабицикло 4.3.0 нон-3-ен-1,8-дикарбоновой кислоты в 200 мл абсолютного хлороформа каплями с охлаждением в водяной ванне добавляют 30 г карбоната натрия, после чего каплями добавляют 12 г (0,187 моль) брома и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Сгущают, подают в 1 л абсолютного толуола и добавляют 61 г(0,4 моль) 1,8-диазабицикло 5.4.0 ундец-7-ен. Нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, после охлаждения декантируют с выпавших кристаллов, раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния, сгущают и перегоняют. Выход 22,3 г (50 теории). Температура кипения 125-135 С/0,15 мбар. Чистота продукта (по газовой хроматографии) 95,5 . Г. 8-сложный метиловый эфир 8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты (2-сложный метиловый эфир 1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2,3 а-дикарбоновой кислоты) 1. 22 г (83,6 ммоль) 95,5 -ного 1-сложного этилового эфира-8-сложного метилового эфира 8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты вместе с 3,7 г(92,5 ммоль) гидроокиси натрия в 60 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Раствор сгущают, подают в 40 мл воды и однократно экстрагируют трет.бутилметиловым эфиром. Водный раствор подкисляют 8 мл концентрированной соляной кислоты и многократно экстрагируют хлористым метиленом. После сушки над сульфатом магния сгущают. Выход 20,9 г в виде масла. 10 4925 1 2. К 170 г (0,61 моль) 90 -ного (по газовой хроматографии) 1-сложного этилового эфира-8-сложного метилового эфира 8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты в 300 мл тетрагидрофурана каплями при комнатной температуре добавляют 32 г(0,76 моль) 2 в 300 мл воды и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Тетрагидрофуран отгоняют, водный раствор однократно экстрагируют трет.бутилметиловым эфиром, после этого подкисляют концентрированной соляной кислотой и многократно экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор сушат над сульфатом магния, сгущают, а кристаллизующий раствор перекристаллизуют из толуола. Выход 115 г (84,5 теории). Точка плавления 107-110 С. Д. Сложный метиловый эфир 1-метоксикарбониламино-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4 диен-8-карбоновой кислоты (сложный метиловый эфир 3 а-метоксикарбониламино 1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты) 20,9 г сырого 8-сложного метилового эфира 8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-1,8 дикарбоновой кислоты с 9,6 г (92 ммоль) триэтиламина, 26 г (107 ммоль) дифенилфосфорилацида и 5 г метанола в 300 мл абсолютного толуола в течение ночи нагревают с обратным холодильником. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и сгущают. Продукт используется в сыром состоянии. Выход 20 г. Е. 1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-3 а-иламин (1-амино-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен) 20 г сырого сложного метилового эфира 1-метоксикарбониламино-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с 75 г (0,235 моль) Ва(ОН)28 Н 2 О в 250 мл воды нагревают в течение ночи с обратным холодильником. Карбонат бария отсасывают,фильтрат сгущают, а солевые остатки трижды кипятят 1,4-диоксаном. Диоксановые растворы сгущают, остаток перегоняют. Выход 5 г (43,9 теории в пересчете на стадию Г). Температура кипения 65 С/0,2 мбар. Ж. 8-сложный метиловый эфир (1,6)-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты (2-сложный метиловый эфир (3,7)-1,2,3,7-тетрагидро-изоиндол 2,3 а-дикарбоновой кислоты) Разделение энантиомеров, метод 1 100 г (0,448 моль) 8-сложного метилового эфира 8 азабицикло-4.3.0 нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты растворяют в смеси 750 мл сложного диизопропилового эфира с 750 мл тертагидрофурана и добавляют 27 г(0,223 моль) 1-фенилэтиламина. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, кристаллы отсасывают, промывают и сушат на воздухе. Выход 57 г соли.156 (с 1,2, метанол). Кристаллы перекристаллизуют из 600 мл изопропанола. Выход 41 г (53,4 теории)197 (с 1,1, метанол) Разделение энантиомеров, метод 2 199 г (0,892 моль) 8-сложного метилового эфира 8 азабицикло-4.3.0 нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты растворяют в смеси 800 мл сложного диизопропилового эфира с 600 мл тертагидрофурана и добавляют 54 г(0,446 моль) -(-)-1-фенил-этиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отсасывают, а выделенную соль перекристаллизуют из 1 л изопропанола. Выход 65,5 г (42,6 теории).-205,4 (с 0,97, метанол). 11 4925 1 Объединенные маточные растворы сгущают, а остаток подают в 1 л простого трет.бутилметилового эфира. Раствор экстрагируют со смесью 30 г концентрированной сульфокислоты с 200 мл ледяной воды, а водную фазу реэкстрагируют простым трет.-бутилметиловым эфиром. Объединенные растворы простого трет.-бутилметилового эфира сушат над сульфатом магния и сгущают. Выход 170,4 г. Этот обогащенный 8-сложный метиловый эфир -8-азабицикло-4.3.0 нона-2,4-диен 1,8-дикарбоновой кислоты растворяют в смесь 800 мл простого диизопропилового эфира с 600 мл тетрагидрофурана и добавляют 55 г 1-фенилэтиламина. Соль отсасывают,промывают смесью тетрагидрофурана с простым диизопропиловым эфиром и сушат на воздухе. Выход 141 г (91,8 теории).161,1 (с 1,928, метанол). Соль дважды перекристаллизуют из смеси изопропанола с простым диизопропиловым эфиром в соотношении 41. Выход 112,5 г.215,7 (с 1,1, метанол). Освобождение кислоты 17 г (49,3 ммоль) полученных кристаллов суспендируют в 100 мл ледяной воды и подкисляют 3 мл концентрированной сульфокислоты. Трижды экстрагируют, каждый раз с применением 100 мл простого трет.-бутилметилового эфира,органические фазы сушат над сульфатом магния и сгущают. Выход сырого продукта 13,2 г. Температура плавления 79-81 С (из простого диизопропилового эфира).254 (с 0,85, дихлорметан). З. Сложный метиловый эфир (1,6)-1-метоксикарбониламино-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты (сложный метиловый эфир (3 а,7 а)-3 аметоксикарбониламино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты) Аналогично стадии Д 13 г сырого 8-сложного метилового эфира (1,6)-8 азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 5 г (50 ммоль) триэтиламина, 3,2 г метанола и 13,7 г (55 ммоль) дифенилфосфорилацида в 160 мл абсолютного толуола и соответственно обрабатывают. Выход сырого продукта 11,2 г. И. (3 а,7 а)-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-3 а-иламин ((1,6)-1-амино-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен) Аналогично стадии Е 11 г сырого сложного метилового эфира (1,6)-1-метоксикарбониламино-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с 42 г Ва(ОН)28 Н 2 О в 150 мл воды подвергают омылению и соответственно обрабатывают. Выход 3 г (44,6 теории в пересчете на стадию Ж). Температура кипения 70 С/0,1 мбар.235,9 (с 1,14, метанол). Й. 8-метиловый эфир (1,6)-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты (2-сложный метиловый эфир(3 а,7 а)-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2,3 а-дикарбоновой кислоты Аналогично стадии Ж (метод 1) разделение рацемата осуществляют при помощи -(-)фенилэтиламина с получением 8-сложного метилового эфира (1,6)-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты.-233,6 (с 0,6, дихлорметан). 12 4925 1 К. Сложный метиловый эфир (1,6)-1-метоксикарбониламино-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты (сложный метиловый эфир (3 а,7 а)-3 аметоксикарбониламино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты) Продукт стадии Й реагируют аналогично стадии З с получением сложного метилового эфира (1,6)-1-метоксикарбониламино-8-азабицикло-4.3.0 нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты, который применяют в сыром состоянии. Л. (3,7)-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-3 а-иламин ((1,6)-1-амино-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен) Полученный на стадии К продукт реагируют приемом, аналогичным стадии Е.-224 (с 0,8, метанол). М. Сложный метиловый эфир 8-азабицикло-4.3.0 нона-2,4-диен-1-карбоксамид-8 карбоновой кислоты (сложный метиловый эфир 1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-3 акарбоксамид-2-карбоновой кислоты) В 4,5 г (20 ммоль) 8-сложного метилового эфира 8-азабицикло-4.3.0-нона-2,4-диен 1,8-дикарбоновой кислоты в 20 мл абсолютного дихлорметана подают 2,2 г (22 ммоль) триэтиламина. Охлаждают до температуры -20 С, каплями добавляют 2,6 г (25 ммоль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение 1 часа при температуре -20 С. После этого при той же температуре каплями добавляют 20 мл 25 -ного водного раствора аммиака, дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Многократно экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и сгущают. Продукт выкристаллизуется. Выход сырого продукта 4,4 г (99 теории). Температура плавления 117-120 С (из толуола). Н. Сложный метиловый эфир 1-амино-8-азабицикло-4.3.0 нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты (сложный метиловый эфир 3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2 карбоновой кислоты) 4,3 г (19,4 ммоль) сложного метилового эфира 8-азабицикло-4.3.0 нона-2,4-диен-1 карбоксамид-8-карбоновой кислоты с 7,9 г (20,2 ммоль) -окситозил-оксийодбензола в 100 мл абсолютного ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор сгущают, подают в 100 мл хлороформа, промывают 15 -ным раствором гидроокиси калия, сушат над сульфатом магния, сгущают и перегоняют в высоком вакууме. Выход 1,5 г (40 теории). Температура кипения 122-125 С/0,07 мбар. О. 1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-3 а-иламин (1-амино-8-азабицикло 4.3.0 нона-2,4 диен) Аналогично стадии Е 1,4 г (7,2 ммоль) сложного метилового эфира 1-амино-8 азабицикло 4.3.0 нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с 4 г Ва(ОН)28 Н 2 О в 20 мл воды подвергают омылению и соответственно обрабатывают. Выход 0,6 г (61 теории). Температура кипения 65 С/0,1 мбар. Следующие примеры поясняют получение активных начал общей формулы . 265 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты вместе со смесью 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 170 мг(2,4 ммоль) 1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-3 а-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь сгущают и остаток перемешивают с 40 мл воды. Медленно выпадающий осадок отсасывают, промывают водой и сушат при температуре 60 С в высоком вакууме. Выход 175 мг (43 теории) 7-(3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Температура плавления 195-196 С (разложение). Пример 5 289 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 170 мг (1,5 ммоль) 1,4-диазабицикло 2.2.2 октана и 150 мг (1,1 ммоль) 1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-3 аиламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь сгущают и остаток перемешивают с водой (рН 8), после чего добавкой концентрированной кислоты рН доводят до 7. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 382 мг (94 теории) 7-(3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Температура плавления 176-177 С (разложение). Пример 6 К 283 мг (1 ммоль) 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин 3-карбоновой кислоты в 6 мл ацетонитрила при температуре 25 С добавляют 270 мг(2 ммоль) 1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-3 а-иламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 50 С в течение 1 часа. Суспензию охлаждают в ванне льда, осадок отсасывают, промывают ацетонитрилом, перемешивают с водой и сушат при температуре 80 С и давлении 0,1 мбар. 16 Аналогично примеру 1 с применением 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают реакционную смесь, из которой путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом и 17 -ным аммиаком в соотношении 3081 выделяют 7-(3 а-амино-1,2,3,7 атетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-бром-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту. Температура плавления 200-201 С (разложение). Пример 11 А. К 385 мг (1 ммоль) сложного этилового эфира 7-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 6 мл ацетонитрила подают 202 мг (1,5 ммоль) 1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-3 а-иламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 30 С в течение 2 часов. Осадок отсасывают, промывают ацетонитрилом, сушат при температуре 90 С и давлении 0,1 мбар (выход сырого продукта 255 мг) и очищают путем хроматографии на 15 г силикагеля с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом и 17 -ным аммиаком в соотношении 3081. Выход 86 мг (18 теории) сложного этилового эфира 7-(3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3 карбоновой кислоты. Температура плавления 202-207 С (разложение). Б. 80 мг продукта стадии А в смеси 1 мл уксусной кислоты с 0,75 мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 2 часов нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с небольшим количеством воды,осадок отсасывают, промывают водой и сушат при температуре 100 С в высоком вакууме. Выход 37 мг (45 теории) гидрохлорида 7-(3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол 2-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Температура плавления 208-210 С (разложение). 17 Аналогично примеру 1 с применением сложного этилового эфира 6,7-дифтор-1-(фтортрет.бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают реакционную смесь, из которой путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 955 выделяют сложный этиловый эфир 7-(3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6-фтор-1-(фтор-трет.бутил)-1,4-дигидро 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Температура плавления 219-220 С (разложение). Пример 14 В раствор 50 мг (0,12 ммоль) 7-(3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1 циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 5 мл диметилсульфоксида в течение 14 часов при температуре 110-120 С подают поток аммиака. Смесь упаривают и остаток перемешивают с 8 мл этанола. Нерастворившийся осадок отсасывают, промывают этанолом, сушат при температуре 60 С в высоком вакууме с получением 27 мг сырого продукта и очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 955. Выход 18 мг 5-амино-7-(3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Температура плавления 194-195 С (разложение). Пример 19 Аналогично примеру 5 с применением 1-трет.бутил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3 хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1 трет.бутил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту. Выход 69 теории. Температура плавления 228-230 С (разложение). Пример 20 Аналогично примеру 1 с применением рацемического 8-хлор-6,7-дифтор-1-(цис-2 фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты после очистки путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 955 получают 7-(3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2 ил)-8-хлор-6-фтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту. Выход 55 теории. Температура плавления 196-198 С (разложение). Пример 25 410 мг (1 ммоль) хелатного соединения 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8 метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и В(О-СО-СН 3)2 в 8 мл ацетонитрила в атмосфере азота вместе с 224 мг (2 ммоль) 1,4-диазабицикло 2.2.2 октана и 272 мг (2 ммоль) 1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-3 а-иламина нагревают в течение 15 часов при температуре 60-70 С. Реакционную смесь сгущают в вакууме, а остаток перемешивают со смесью 4 мл ацетона с 0,5 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 30 минут в ванне обрабатывают ультразвуком. Сгущают, остаток подают в воду (рН 3), выпавшую 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту отсасывают (90 мг), а рН маточного раствора добавлением 5 -ного раствора бикарбоната натрия доводят до 7,5. Экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и сгущают. Выход 61 мг (15 теории) 7-(3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Температура плавления 201-203 С. Пример 26 4925 1 317 мг (1 ммоль) 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2)-2-фторциклопропил-1,4-дигидро-4 оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила с 2 мл диметилформамида вместе с 187 мг (1,67 ммоль) 1,4-диазабицикло 2.2.2-октана и 165 мг (1,2 ммоль)(3 а,7 а)-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-3 а-ил-амина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь в течение ночи хранят в холодильнике. Выпавший осадок отсасывают, промывают 30 мл воды и сушат. Выход 290 мг (67 теории) 7-(3 а,7 а)3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2 ил)-8-хлор-1-(1,2)-2-фторциклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Температура плавления 206-207 С (разложение).2,5 (с 0,5, хлороформ), различные результаты при определении величины угла вращения, определение структуры путем рентгеновского анализа. 217 мг (0,5 ммоль) 7-(3 а,7 а)3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-ил-8-хлор-1(1,2)-2-фторциклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты растворяют в смеси 5 мл воды с 0,5 мл 1-н. соляной кислоты с последующей лиофилизацией раствора. Гидрохлорид 7-(3 а,7 а)3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-ил-8 хлор-1-(1,2)-2-фторциклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты выделяют в количественном выходе. Подобным приемом также получают мезилат и тозилат. Пример 27 317 мг (1 ммоль) 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2)-2-фторциклопропил-1,4-дигидро-4 оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила с 2 мл диметилформамида вместе с 187 мг (1,67 ммоль) 1,4-диазабицикло 2.2.2-октана и 165 мг (1,2 ммоль)(3 а,7 а)-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-3 а-ил-амина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь в течение ночи хранят в холодильнике. Выпавший осадок отсасывают, промывают 30 мл воды и сушат. Выход 235 мг (54 теории) 7-(3 а,7 а)3 а-амино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2 ил)-8-хлор-1-(1,2)-2-фторциклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Температура плавления 182-183 С (разложение).-245 (с 0,5, хлороформ). Пример 30 Аналогично примеру 29 с применением 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2)-2-фторциклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3 а,7 а 3 аамино-1,2,3,7 а-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-6-фтор-1-(1,2)-2-фторциклопропил 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту. Выход 71 теории. Температура плавления. 195-197 С (разложение).-6,4 (с 0,5, хлороформ), разные результаты при определении величины угла вращения. Пример 31 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.